複数の神経伝達物質遊離作用に指標した抗精神病薬の分類に関する研究

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11670949
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 黒木 俊秀 九州大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (60215093)
• キーワード: 精神分裂病 / 非定型抗精神病薬 / フェンサイクリジン(PCP) / 前頭前野皮質 / ドーパミン / グルタミン酸 / 微小脳内透析法 / 高速液体クロマトグラフィー(HPLC)

研究概要

1.本研究の目的は、抗精神病薬による各種の神経伝達物質遊離作用が、各薬物の臨床特性とどのように相関しているかを検討するものである。今年度の研究において、まず高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いた複数の神経伝達物質(ドーパミン、セロトニン、グルタミン酸、GABAなど)の同時一斉高感度測定法を確立した。これにより、微小脳内透析法による非拘束、自由行動下のラット脳内各部位における複数の神経伝達物質の細胞外レベルをリアルタイムに測定することが可能となった。以上の測定系を用いて、今年度は、以下のような研究成果を得た。
2.フェンサイクリジン(PCP)を投与した精神病モデルのラット前頭前野皮質では部位特異的にドーパミンとセロトニン遊離が促進した。定型抗精神病薬ハロペリドール、および非定型抗精神病薬リスペリドンは、PCPによるドーパミン遊離作用を増強した。しかし、非定型抗精神病薬クロザピンは、PCPの効果に影響を与えなかった。以上の各薬物の効果は、対照ラットにおけるドーパミン基礎遊離に対する影響とは著しく異なっており、抗精神病薬による前頭前野皮質ドーパミン遊離作用は、対照動物と疾患モデル動物では、異なる機序を介している可能性を示した。
3.NMDA型グルタミン酸受容体のサブユニット、NR2Bのアンタゴニストであるイフェンプロディールも、PCP誘発性ドーパミン遊離に対して、ハロペリドールと同様の増強効果を有することを見い出し、ハロペリドールがNR2B阻害を介してグルタミン酸とドーパミンの相互作用に影響を及ぼしているという注目すべき結果を得た。
4.次年度は、さらにグルタミン酸、GABA遊離作用を指標にして、疾患モデル動物における各種抗精神病薬の薬理学的影響を検討する予定である。そのために、現在、微小脳内透析法による細胞外グルタミン酸レベルのcharacterizationを進めている段階である。

研究成果

• [文献書誌] Kuroki,T.et al.: "Effects of antipsychotic drugs on extracellular dopamine levels in prefrontal cortex and nucleus accumbens"Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics. 288・2. 774-781 (1999)
• [文献書誌] Kuroki,T.et al.: "Effects of 5-HT2A/2C receptor agonist and antagonist on phencyclidine-induced dopamine release in rat medial prefrontal cortex"Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. Vol.23. 1259-1275 (1999)
• [文献書誌] Kuroki,T.et al.: "Ceruletide, an analogue of cholecystokinin octapeptide-new perspectives on clinical efficacy"CNS Drug Reviews. 5・2. 145-164 (1999)
• [文献書誌] Kawahara T.et al.: "What does prefrontal dopamine increase reflect? Interactions between psychotogenic and antipsychotic drugs"Monitoring Molecules in Neuroscience. Vol.8. 149-150 (1999)
• [文献書誌] 黒木俊秀: "ゾテピンの薬理学的プロフィール-非定型抗精神病薬としての位置付け-"Pharma Medica. 17・8. 131-136 (1999)