ネフローゼ、糖尿病、腎不全におけるハイドロキシルラジカル産生増加機構の研究

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11671026
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 青柳 一正 筑波大学, 臨床医学系内科, 講師 (40114029)
• 研究分担者: 藤森 憲 筑波大学, 化学系, 助教授 (90015983) ; 永瀬 宗重 筑波大学, 臨床医学系, 助教授 (10189128)
• キーワード: 活性酸素 / PKC / ネフローゼ / 糖尿病 / NMDA receptor / nitric oxide / urenic foxin

研究概要

puromycin aminonucleoside(PAN)はリポイドネフローゼに類似した病変や巣状糸球体硬化症に類似したを起こす.私共は1985年の学会でPANが活性酸素産生を増加させることを単離離肝細胞を用いた実験で報告した.また、この産生増加がアデノシンやその作用増強薬ジピリダモールなど(蛋白尿減少効果がある)で起こることも報告した.adenosineによる活性酸素抑制機構はprotein kinaseC(PKC)との関連を想定させた.
筆者らはPANによるMG産生がProtein kinaseCの阻害剤H-7などで抑制されることを報告してきたが、今回、PKCが細胞レベルでも、ラット腎でも活性酸素産生に対応して活性化されていることを報告した.また、PANによる活性酸素の産生増加がアラキドン酸代謝を阻害すると抑制されることから、アラキドン酸代謝が実質細胞の活性酸素産生関連している可能性が大きい事を報告した.活性酵素をDichrolofluorescine diacetateを用いて、光に変換する方法でPANを投与して7日目の単離糸球体や正常単離糸球体にPANを添加すると活性酸素の産生が増加する画像を得ることに成功した.
またハイドロキシルラジカルの産生とnitric oxideの産生の関連ではNOとsuperoxide anionを同時に発生するSIN-1がハイドロキシルラジカルを産生し、これがアルギニン前駆体アルギニノコハク酸からグアニジノコハク酸を産生する事を見出した.グアニジノコハク酸はNMDA受容体の活性化物質でNMDA受容体の活性化はNOの産生を促進する事から、神経組織ではこれらの物質や受容体が揃っているため活性酸素の増幅に働く事が示唆され、事実グアニジノコハク酸は痙攣を誘発する.

研究成果

• [文献書誌] Kazumasa Aoyagi,: "Formation of Guanidinosuccinic Acid,a Stable Nitric Oxide Mimic, from Argininosuccinic Acid and Nitric Oxide Derived Free Radical"Free Radical Reseach,. 31. 59-65 (1999)
• [文献書誌] Kazumasa Aoyagi,: "Imazing of hydrperoxides in a rat glomerulus stimulated by puromycin aminonucleoside"Kidney International,. 55. S-153-S-151 (1999)
• [文献書誌] Chie Tomida,Kazumasa Aoyagi,: "Creatol.An Oxidative Product of Creatinine in Hemodialysis Patients"Free Radical Reseach,. 32. 85-92 (2000)
• [文献書誌] 青柳一正: "低分子ヘパリンは未分画ヘパリンと逆にハイドロキシルラジカル産生を増加する:単離活性酸素細胞におけるクレアチニンのハイドロキシルラジカル産物での検討"
• [文献書誌] Kazumasa Aoyagi,Siranoush Shahrzad,: "The role of protein kinase C in the increased generation in isolated rat hepatocytes of the hydroxyl radical by puromycin aminonucleoside"Free Radical Reseach,. (in press).
• [文献書誌] Kozumasa Aoyagi et al.: "Guanidino Compounds in Biology and Medicine 5,Blackwell Sciene,Inc,"Nitric oxide derived free radicals form guanidinosuccinic acid.. 311-316 (1999)