IgA腎症の発症機序の解明

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11671032
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 成田 一衛 新潟大学, 医学部, 助手 (20272817)
• 研究分担者: 上野 光博 新潟大学, 医学部・附属病院, 助手 (90260546) ; 西 慎一 新潟大学, 医学部・附属病院, 助教授 (70251808)
• キーワード: IgA腎症 / Polymeric immunoglobulin receptor / gene polymorphism / TGF-β1 / MCP-1 / Renin-angiotensin system / STAT1 / IFN-γ

研究概要

IgA腎症におけるIgA分子の異常に関する研究は既に多くの報告がなされているが、いまだ結論は得られていない。また、免疫グロブリンAFCレセプター(FcαR)やasialoglycoprotein receptor(AGPR)に関する基礎的研究は行われたが、ヒトIgA腎症でこれらの分子が病的意義を持つかどうかは不明である。私たちは多数例の腎生検組織像が明らかな症例からDNA抽出し、IgA分子の産生・代謝に関わる遺伝子の多型をスクリーニングした。
IgA腎症約170例を含む約500症例を解析し、その結果、polymeric immunoglobulin receptorをコードする遺伝子に多型がみられ、IgA腎症症例では健常対照者およびIgA腎症以外の腎炎患者に比較して、有意に遺伝子変異の確率が高いことを発見した。今後この遺伝子多型と表現形質の関連の機序を明らかにするとともに、FcαRやAGPRの関与、IgA constant lesionのプロモータ領域などについて解析を進める。また、腎炎進行の機序についても、TGF-βやMCP-1などの炎症のメディエータの遺伝子異常の有無を解析した。その結果、IgA腎症の進行に最も影響する組織学的なパラメータは間質尿細管障害であり、腎生検時の尿細管間質障害にMCP-1遺伝子多型が影響することを発見した。
また、その間質障害に重要なメディエータであるインターフェロンγ(IFNγ)の作用を遺伝子導入によって抑制する試みを行った。すなわち、培養メサンギウム細胞に、IFNγのシグナル伝達系に重要なSTAT1a(signal transducers and activators of transcription 1a)変異体を遺伝子導入することによって、インターフェロン刺激によるシグナル伝達を抑制できることを報告した。これは腎炎に対する有効な遺伝子治療の可能性を示唆するのもであり、今後さらにin vivoでの遺伝子治療に応用し、種々の実験腎炎に対する治療効果を解析する必要がある。

研究成果

• [文献書誌] Minoru Skatsume,et al.: "Down-regulation of IFNg-signaling by gene transfer of Stat1-mutant in mesangial cells"Kidney International. 57. 455-463 (2000)
• [文献書誌] Ichiei Narita,et al.: "Gene polymorphism of polymeric immunoglobulin receptor (plgR), TGFbeta-1, MCP-1 and RAA system in patients with IgA nephropathy"Nephrology. (in press). (2000)
• [文献書誌] Shinichi Nishi,et al.: "Morphometric study of glomerular basement membrane and proximal tubular basement membrane in adult thin basement membrane disease"Clinical Experimantal Nephrology. 3. 290-295 (1999)
• [文献書誌] Ichiei Narita,et al.: "Abnormal blood pressure diurnal variation in hemodialysis patients"Hypertention Res. 23. 64 (2000)
• [文献書誌] Masaaki Nagai,et al: "Adrenocorticotropic hormon-independent bilateral adrenocortical macronodular hyperplasia treated with mitotane"Internal Medicine. 38. 969-973 (1999)