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形質転換増殖因子β(TGF-β)は、糸球体硬化や間質線維化に重要な役割を果たす.TGF-βのレセプターや細胞内情報伝達分子Smadなどの構造やシグナル伝達のしくみが、最近、明らかにされた.培養メサンジウム細胞や実験腎炎におけるSmadの役割を明らかにするために、アデノウイルスベクターによる遺伝子導入を用いて、TGF-βのシグナル伝達と糸球体疾患の関連性を検討した.
Smadには、レセプター特異型(Smad1/2/3/5/8)、共有型(Smad4)及び抑制型(Smad6/7)がある.培養メザンギウム細胞では、TGF-βの刺激によりSmad2が濃度依存性かつ時間依存性にリン酸化された.このリン酸化は、BMP-7では誘導されなかた.また、BMP-7では、BMP関連のSmad5のリン酸化が誘導された.アデノウイルスベクターによる遺伝子導入では、Smad2またはSmad4の同時の過剰発現時に、各々を単独で導入した時によりもPAI-1の発現が増強した.また、Smad7の遺伝子導入により、特異型Smadのリン酸化は抑制され、その結果、PAI-1の発現は抑制された.この作用はSmad6には認められなかった.
一方、腎炎モデルにおけるSmadの関与の検討も行った.TGF-βがメサンジウム其質の拡大に関与する抗Thy-1抗体腎炎において、メザンギウム基質の拡大の時期に一致して、Smad2がリン酸化されることを明らかにした.このことは、Smad2がこのモデルにおいて、TGF-βのシグナルを伝えていることを示唆する.
以上のように、Smadは、TGF-βの情報伝達において、協調的あるいは抑制的に作用していると考えられる.今後、各Smad蛋白の発現制御操作により、腎疾患の進展の制御方法の開発が可能になることが示唆された.
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