| 研究概要 |
Na利尿ペプチドファミリー(ANP,BNP,CNP)と呼ばれる血圧、体液量あるいは増殖を調節している心臓血管ホルモンの腎保護作用について、以下の知見を得た。
1.腎疾患モデルにおけるNa利尿ペプチド系の病態生理学的意義
我々は腎障害モデル動物(抗糸球体基底膜腎炎、STZ糖尿病性腎症および尿細管結紮水腎症モデル)をラット・マウスで確立し、Na利尿ペプチドならびにその受容体の局在をNothern blot法および既に開発に成功した抗ANP、抗BNP、抗CNPモノクローナル抗体を用いた免疫組織化学的方法により検討し、Na利尿ペプチド系が腎障害の進行の指標になる可能性が示された。
2.Na利尿ぺプチド系とレニン・アンジオテンシン系の相互作用に関する検討
Na利尿ペプチド系はレニン・アンジオテンシン系に拮抗的に働くが、その細胞内機序を検討する目的で培養メサンギウム細胞などを用いて細胞内情報伝達系、TGF-β、CTGFや細胞外基質の発現アポトーシス誘導についての相互作用を検討した。我々はラットCTGFをクローニングしその構造を決定し、さらにCTGFに特異的な抗体作製に成功し、ヒト血中尿中CTGF濃度測定システムを確立した。
3.BNP過剰発現マウスの腎保護作用とその分子機序
我々はBNP過剰発現トランスジェニックマウスを用いて腎内レニン・アンジオテンシン系を活性化する5/6腎摘モデルを作製し、対照マウスでは著明な糸球体肥大と腎障害を示すのに対し、BNP過剰発現マウスではその変化は極めて軽度であり、過剰なBNPが腎保護的に働く結果を得、これを報告した(JASN)。このマウスを用いて尿細管結紮水腎症モデルを作製し腎間質障害も対照マウスに比べて軽度でありBNPが糸球体とともに間質障害に関しても腎保護的に働くことを見出した。さらにこのトランスジェニックマウスに抗糸球体基底膜腎炎、STZ糖尿病性腎症などのモデルを作製しその腎保護効果を示した。
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