脂肪細胞由来マトリックス蛋白アディポネクチンの抗動脈硬化作用とその分子機構の解明

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11671086
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 中村 正 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (90252668)
• 研究分担者: 木原 進士 大阪大学, 医学系研究科, 助手 ; 船橋 徹 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (60243234)
• キーワード: アディポネクチン / 肥満 / 2型糖尿病 / 動脈硬化 / 血管内皮細胞 / 接着分子 / TNF-α / NFκB

研究概要

アディポネクチンは;新しく私たちが見出した脂肪細胞由来マトリックス蛋白であり、肥満や動脈硬化性疾患患者の血中濃度は低く、in vitroでは血管内皮細胞に対するTNF-α刺激によるICAM-1、VCAM-1、E-selectin等の接着分子の発現を抑制する効果があり、抗動脈硬化作用を有する可能性がある。本研究では、アディポネクチンの血中濃度と疾患との関連および本蛋白の動脈硬化抑制作用とその分子機構を解明することを目的とした。
私たちが開発した抗アディポネクチン抗体を用いたELISA法による血中濃度測定法により、多数の肥満者や冠動脈疾患患者で低値を示すことを確認した。さらに、2型糖尿病患者において、肥満度をマッチさせた非糖尿病者に比して、血中アディポネクチン濃度が低下していること、そして、冠動脈疾患を持つ糖尿病患者でさらに低下していることが明らかとなった。さらに、血中アディポネクチンが低値を示す肥満者を減量させるとアディポネクチンレベルが上昇すること、糖尿病、非糖尿病例ともに、アディポネクチンレベルの日内変動は存在しないことが明らかとなった。
本蛋白は血管内皮細胞でのTNF-α刺激による接着分子の発現を抑制することを確認しているが、本研究ではその分子機構として、TNF-α受容体以降のシグナルのうち、NIK-IκB-αの間のみをcAMP-PKAを活性化することにより抑制し、NF-κB pathwayを介する接着分子の発現をmRNA、蛋白レベルで低下させることを明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] H.Kobayashi, et al.: "Visceral rat acumulation contributes to insulin resistance, small-sized low-density lipoprotein, and progression of coronary artery disease in middle-aged non-obese Japanese men."Jpn Circ J. 65. 193-199 (2001)
• [文献書誌] T.Nakamura ; et al.: "Magnitude of sustained multiple risk factors for ischemic heart disease in Japanese employees - a case-control study-"Jpn Circ J. 65. 11-17 (2001)
• [文献書誌] Y.Okamoto, et al.: "An adipocyte-derived plasma protein, adiponectin, adheres to injured vascular walls."Horm Metab Res. 32. 47-50 (2000)
• [文献書誌] K.Hotta, et al.: "Plasma concentrations of a novel, adipose-specific protein adiponectin, in type 2 diabetic patients."Arterioscler Thromn Vasc Biol. 20. 1595-1599 (2000)
• [文献書誌] N.Ouchi, et al.: "Adiponectin, an adipocyte-derived plasma protein, inhibits endothelial NFκB signaling through a cAMP-dependent pathway."Circulation. 102. 1296-1301 (2000)
• [文献書誌] M.Takahashi, et al.: "Genomic structure and mutations in adipose-specific gene, adiponectin."Int J Obes. 24. 861-868 (2000)
• [文献書誌] N.Ouchi, et al.: "Novel modulator for endothelial adhesion molecules : adipocyte-derived plasma protein, adiponectin."Circulation. 100. 2473-2476 (1999)
• [文献書誌] Y.Arita, et al: "Paradoxical decrease of anadipose-specific protein, adiponectin, in obesity."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 257(1). 79-83 (1999)
• [文献書誌] T.Yoshizumi, et al.: "Abdominal fat : standeardized technique for measurement at CT."Radiology. 211(1). 283-286 (1999)
• [文献書誌] Y.Matsuzawa, et al.: "Molecular mechanism of metabolic syndrome X : contribution of adipocytokines, adipocyte-derived bioactive substances"the New York Academy of Science. 146-154 (1999)