TGF-β1遺伝子による1型糖尿病発症抑制機構の解明と膵β細胞移植応用の基礎研究

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11671090
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 板倉 光夫 徳島大学, ゲノム機能研究センター, 教授 (60134227)
• 研究分担者: 山岡 孝 徳島大学, ゲノム機能研究センター, 助教授 (40263826) ; 吉本 勝彦 徳島大学, 医学部, 客員教授 (90201863)
• キーワード: 膵島細胞 / 活性型TGF-β1 / グルカゴンプロモーター / NOD-RGP-TGF-β1 / NODマウス / 移植免疫 / 自己免疫抑制 / 1型糖尿病

研究概要

臓器特異的自己免疫疾患の一つである1型糖尿病の治療に直結する可能性があり、「自己免疫を抑制することを我々が証明したTGF-β1遺伝子による、膵β細胞破壊の予防機構を解明」し、さらに「自己免疫学的破壊に抵抗性を示す膵島の構築とその移植」に基く1型糖尿病の治療法の基礎を確立する目的で検討を行い、以下の知見を得た。
1)昨年度の解析により、NOD-RGP-TGF-β1(hemi)を糖尿病を発症しない異種マウスのC57BL/6に戻し交配し、C57BL/6の遺伝的背景下でTGF-β1をhomoで発現するTgを作製し、膵β細胞に及ぼす影響を検討した。その結果、NODマウスの遺伝的背景下と同様に、糖負荷後の血糖値、血清インスリン値、膵β細胞の形態に明らかな異常が認められた。このことより、両種マウスの交配系(F2インタークロス)を用いた多因子連鎖(QTL)解析を行うことで、TGF-β1遺伝子のhomo発現下で、膵β細胞のアポトーシスの誘導に関与する遺伝子座位を解析することが可能であることを確認した。現在、このQTL解析を目的として、500匹近いマウスの表現型、遺伝子型のデーターを集積している。
2)NOD-RGP-TGF-β1の膵島細胞を「糖尿病発症NODマウス」および「STZ誘発糖尿病マウス」の腎皮膜下に移植し、移植膵島細胞の免疫学的破壊の防止にTGF-β1遺伝子を用いることができるか否か検討した。現在までに、Tgの腎皮膜下へのNODマウスの膵島細胞の移植では、リンパ球の浸潤は認められない。「糖尿病発症NODマウス」へのTgの膵島細胞の移植を継続して行っており、リンパ球による免疫学的馳破壊に対する抵抗性を検討中である。

研究成果

• [文献書誌] Kamatani N: "Localization of a gene for familial juvenile hyperuricemic nephropathy causing underexcretion-type gout to 16p12 by genome-wide linkage analysis of a large family."Arthritis & Rheumatism. 43(4). 925-929 (2000)
• [文献書誌] Sasahara K: "Molecular cloning and expression analysis of a putative nuclear protein, SR-25."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 269(2). 444-450 (2000)
• [文献書誌] Yamaoka T: "Diabetes and pancreatic tumors in transgenic mice expression pax 6."Diabetologia. 43(3). 332-339 (2000)
• [文献書誌] Yamaoka T: "Diabetes and tumor formation in transgenic mice expressing reg I."Biochem.Biophys.Res.Commun.,. 278. 368-376 (2000)
• [文献書誌] Sasahara K: "Molecular Cloning and Tissue-Specific Expression of a New Member of the Regenerating Protein Family, Islet Neogenesi-Associated Protein-Related Protein."Biochim.Biophys.Acta. 1500. 142-146 (2000)
• [文献書誌] Takeuchi F: "HLA-DR shared epitope in familial cases of Japanease rheumatoid arthritis."Clin.Exp.Rheumatol.. 18. 423-424 (2000)
• [文献書誌] 森谷眞紀,板倉光夫: "糖尿病の遺伝子診断、遺伝子治療入門"名古屋大出版会(in press). (2000)
• [文献書誌] 森谷眞紀,板倉光夫: "ザ・プロトコールシリーズ、機能ゲノム研究プロトコール疾患、SNPs解析、遺伝子解析編"羊土社、. 150-159 (2000)