糖尿病管壁におけるプロテインキナーゼC活性とギャップ接合機能異常の研究

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11671126
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 井口 登與志 九州大学, 医学部・附属病院, 講師 (00294926)
• キーワード: ギャップ接合 / 糖尿病 / プロテインキナーゼC / 血管合併症

研究概要

我々はこれまでの研究で、高ブドウ糖培養による血管平滑筋細胞ギャップ接合(CJ)機能の低下とその機序としてプロテインキナーゼC(PKC)活性亢進を介した構成蛋白コネクシン(Cx)のリン酸化亢進を報告した。更に、ストレプトゾトシン誘発糖尿病(DM)ラットの心筋組織におけるCxの燐酸化動態について検討を行い、DMラット心筋における興奮伝導障害との関連を検討した。糖尿病心筋では、PKCβアイソフォームの活性化を介してGJ構成蛋白コネクシン-43の燐酸化が亢進し、心筋伝導障害を惹起することを示した。糖尿病患者にみられる不整脈の高頻度発症や心筋収縮力の低下と心筋GJ機能の低下の関連が推定された。また、インスリン抵抗性状態おける動脈硬化症発症進展との関連を検討するため、インスリン抵抗性や肥満で増加する遊離脂肪酸に着目し、脂肪酸の血管壁PKC活性に及ぼす効果を検討した。飽和遊離脂肪酸は血管壁細胞のdenovo合成のジアシルグリセロールを増加させPKCを活性化させる新知見を得た。今後、更にGJ機能との関連を検討する予定である。

研究成果

• [文献書誌] 井口登与志,梅田文夫,名和田新: "糖尿病血管障害最新の最新治療薬-プロテインキナーゼC(PKC)β阻害薬"メデイカル朝日. 4. 16-18 (2000)
• [文献書誌] T.Shimoike,T.Inoguchi,F.Umeda, et al: "The meaning of serum advanced glycation endoproduct level in daibetec nephropathy."Metabolism. 49. 1030-1035 (2000)
• [文献書誌] T.Inoguchi,P.Li,F.Umeda, et al: "High glucose level and free fatty acid stimulate reactive oxygen species production through protein kinase C-dependent activation of NAD(P)H oxidase in cultured vascular cells."Diabetes. 49. 1939-1945 (2000)
• [文献書誌] 井口登与志,梅田文夫,名和田新: "糖尿病合併症とプロテインキナーゼC阻害薬"Annual Review 内分泌・代謝. (in press). (2001)