| 研究課題/領域番号 |
11671132
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
代謝学
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| 研究機関 | 横浜市立大学 |
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研究代表者 |
佐藤 忍 横浜市立大学, 医学部・附属病院, 講師 (80244424)
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| 研究分担者 |
関原 久彦 横浜市立大学, 医学部, 教授 (80126094)
伊藤 隆明 横浜市立大学, 医学部, 助教授 (70168392)
野口 芳一 横浜市立大学, 医学部, 講師 (50180724)
CUSHMAN Samuel w. National Institutes of Health, Chief
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| 研究期間 (年度) |
1999 – 2000
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| キーワード | インスリン抵抗性 / 脂肪細胞 / 細胞分化 / 細胞増殖 / 糖輸送担体 / GLUT1 / PPAR / アポトーシス |
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| 研究概要 |
インスリン標的臓器である脂肪細胞は未分化脂肪細胞が増殖し、分化誘導され成熟脂肪細胞となる。しかし、肥満などの病態では過剰に脂肪滴の増加した大型の脂肪細胞の比率が増加する。本研究では分化誘導因子の一つであるPPARγノックアウトマウスを作成した。ホモ変異マウスでは胎生期死亡であるが、ヘテロ変異マウスでは外表奇形なく出生する。このマウスに高脂肪食負荷すると野生型マウスに比して肥満が抑制され、大型の脂肪細胞が減少していた。脂肪細胞へ分化能を有する3T3-L1細胞のエネルギー取り込みに必須の糖輸送担体は未分化段階ではGLUT1であるが分化とともにGLUT4が主要なisoformとなる。NIHのDr.Cushmanとの共同研究によりインスリン標的脂肪であるインスリン抵抗性3T3-L1-INRにHA-tagGLUT4遺伝子を導入し分化誘導しさらにIRS-1,3を強制発現させ、共焦点レーザー顕微鏡を用いてインスリン刺激によるHA-tagGLUT4のtranslocationを検討した。IRS-1を強制発現させるとインスリン抵抗性は改善したが、IRS-3を強制発現させた系ではインスリン非添加状態ですでにHA-tagGLUT4は細胞膜上にありインスリン抵抗性は改善しなかった。
最近、インスリン分泌細胞である膵β細胞もインスリン標的細胞と考えられ、その情報伝達が注目されている。糖刺激に対してGLUT2が細胞内への糖取り込みに主要な役割を果たすが、IRS-1欠損マウスではGLUT2の発現が低下していた。また、電子顕微鏡的検討では成熟顆粒の減少と粗面小胞体が増加していた。このことはIRS-1欠損した状態ではインスリン抵抗性の病態ではインスリン合成が亢進しているのに加え、細胞内での成熟顆粒の維持にIRS-1が関与している可能性が示唆された。
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