ヒト自然抗体の認識抗原と抗イディオタイプ抗体を用いた癌特異的免疫療法の基礎的研究

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11671149
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 幸田 圭史 千葉大学, 医学部・附属病院, 講師 (50260477)
• キーワード: ヒト型モノクローナル抗体 / 特異的癌免疫治療 / 臨床試験 / 抗イディオタイプ抗体

研究概要

我々は本研究期間中にも癌反応性ヒト型モノクローナル抗体の作成を手がけ、現在では、比較的癌特異性の高いヒトHybridomaを5株所有している。そのうちSK1は癌特異性の高い42-46KDaのタンパクを認識抗原とし、抗体は生きた癌細胞の運動性を強く抑制するため、癌の機能抑制に働く可能性が期待された。精製抗体はin vivoにおいて良好な腫瘍集積性を示し、腫瘍/血流比は最高8.1と良好であった。臨床例でも3cmの大腸癌再発巣が免疫シンチグラフィーで描出可能であった。精製したSK1はカナダのNovopharm Biotech社により、米国FDAの許可を得て臨床試験が予定され、我々は同一のロットを譲り受け、千葉大学医学部倫理委員会の許可を得て、9名の再発大腸癌患者に対して第一相/早期第二相臨床試験を行った。この中で、投与されたSK1に対する生体の抗イディオタイプ抗体反応が惹起されるか、を検討するため、事前にマウスでSK1に対する抗イディオタイプモノクローナル抗体(Ab2)3種を作成。さらに、ラットにて抗抗イディオタイプ抗血清(Ab3)3種を作成しアッセイした。臨床試験の結果は、30mgまでの抗体量ではCRないしPRは認めなかったが、腫瘍マーカーの増加は有意に抑制された。先に述べたマウスAb2を用いた競合試験で、約半数の患者において、SK1に対する血中抗イディオタイプIgG抗体価の経時的増加を認めた。諸家の報告通り、抗体治療により、少なくとも一部の症例でT細胞を介したイディオタイプー抗イディオタイプ反応が惹起、ないしは増幅されたものと考えている。また、癌細胞から作成したcDNA libraryをもとに、SK1の認識抗原(エピトープ)を含む165baseの塩基配列を決定した。

研究成果

• [文献書誌] Keiji Koda, et al.: "Immunotherapy for recurrent colorectal cancers with human monclonal antibody SK-1."Anti Cancer Research. (In press). (2001)
• [文献書誌] Toyosawa T,Koda K, et al.: "The clinical significance of sialoglyeoplotein antigen in colorectal cancer"GI Cancer. 3(4). 289-294 (2000)
• [文献書誌] Yasutoni J,Koda K, et al.: "Identification of the Immunorlactine peptide seguence for Ag SK1, anadenocarcinoma-restricted antigen."Tissue Antigens. 55(2). 157-161 (2000)
• [文献書誌] Soda H,Koda K, et al.: "Adoptive immunotherapy for advanced cancer patients using in vitro activated cytotoxic lymphocytes"J.Sorgical Oncology. 72(4). 211-217 (1999)
• [文献書誌] Takeuchi O,Saito N,Koda K, et al.: "Clinical assessment of positron emission tomography for the diagnosis of local recurrence in colorectal cancer"Br.J.Sorgery. 861. 932-937 (1999)
• [文献書誌] Glassy MC,Yasutoni J,Koda K: "Lessons learned about the therapeutic potencial of the nature human imune response to lung cancer"Exp.Opin.Invest.Drugs. 8(7). 995-1006 (1999)