| 研究課題/領域番号 |
11671231
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
消化器外科学
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
伊藤 壽記 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (20231152)
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| 研究分担者 |
弓場 健義 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (20294077)
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| 研究期間 (年度) |
1999 – 2000
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| キーワード | 全膵十二指腸移植 / インスリン依存型糖尿病(IDDM) / 自己免疫応答 / NKT細胞 / BBラット / IEL,LPL / h2サイトカイン(IL-4) / RT6+細胞 |
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| 研究概要 |
ヒトIDDM疾患モデルである自然発症糖尿病BB-DP(diabetic prone)ラットに対して、MHC compatibleであるWFラットの全膵十二指腸を移植すると、平均60日でIDDMの再発(拒絶はみられない)を認めるが、抗接着分子(ICAM-1/LFA-1)抗体を投与することにより、自己免疫応答に対する免疫寛容が成立した。しかしながら、同モデルで抗体投与下で膵島移植または膵単独移植(膵管を結紮し、十二指腸および膵周囲リンパ節を除去)を行っても、キメラは誘導されずIDDM再発にてgraft lossとなった。前者の寛容ラットでは肝臓ならびに脾臓において、ドナー由来のRT6+T細胞が35-55%のキメラ状態で存在しており、さらにこの分画の中には免疫調節細胞であるNKT細胞が高率(20-30%)に存在していた。同ラットの血清中のIL-4が高値であること、また脾細胞の定量的RT-PCRによるサイトカインメッセージでIL-4が検出されたこと、さらにこのIL-4がFACSによる細胞内サイトカインの解析にて、キメラNKT細胞より産生されていることが確認された。さらに、グラフトのNKT細胞の分布を十二指腸内のIELおよびLPL、さらに膵周囲のリンパ節で検討すると、IELでNKTが高率に検出された。
一方、MHC compatibleであるが、mH(マイナー抗原)が異なるBB-DRラットの全膵十二指腸をBB-DPラットに移植すると、平均23日で拒絶反応(IDDMの再発も含まれる?)にてgraft lossとなったが、同様に抗体投与にて、アロ免疫応答(+自己免疫応答)に対する免疫寛容が成立した。同様に脾臓にはRT6+T細胞(NKT細胞を含む)が出現しているが、そのサブタイプがドナー・レシピエント間で区別できないため、キメラが誘導されているかどうかについては不明であった。
以上より、この膵移植モデルの抗接着分子抗体投与による自己免疫制御機構として、ドナーグラフト由来(十二指腸?)のNKT前駆細胞がレシピエントの肝臓ないしは腸管で分化増殖し、末梢リンパ組織へ動員され、自らがIL-4をprimaryに産生することにより、免疫応答をTh2へとシフトさせ、IDDMの再発を制御していると考えられた。また、アロ免疫応答についても同様の機序が示唆された。
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