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分子腫瘍学の発達により消化器外科領域の癌については大腸癌を中心にして癌化や悪性化の仕組がわかってきた。大腸癌で明らかになった2つの発癌経路のうち、DNAミスマッチ修復異常が原因となる発癌経路において、直接乱に関与する癌関連遺伝子群の多くは分かっていなかった。我々は細胞周期に関与する重要な転写活性因子E2F-4を、この経路における重要な癌関連遺伝子と同定した。
この度の研究期間では、このE2F-4異常に基づく発癌機構をある程度明らかにできた。また、特に抗癌剤に対する薬剤耐性についても有用な知見が得られてきた。具体的にはNIH3T3細胞に変異E2F-4を組み込んだ発現用ベクターをstableにtransfectionした細胞株を樹立したが、形質転換がみられ、増殖速度が増加しco-transfectionしたE2Fのreporter遺伝子の転写活性を上昇させることを見いだした。一方、この細胞株では種々の抗癌剤に対する薬剤感受性に違いがみられた。
一方、この研究を発展させ、他の修復遺伝子に関連した研究を行ってきたが、グアニンのメチル化を修復する酵素O^6-methylguanine DNA mothylatranseferase(MGMT)に関連した新たな発癌経路の存在と、臨床病理学的特徴をある程度明らかにすることができた。また、食道癌における新しい癌関連抑制遺伝子候補であり、p53に関連するING1遺伝子に関しても発展的に研究することができた。
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