老化抑制遺伝子klothoを用いた血管及び心移植後の血管内膜肥厚に関する研究

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11671304
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 石川 進 群馬大学, 医学部, 講師 (90241877)
• 研究分担者: 坂田 一宏 群馬大学, 医学部, 助手 (10302473) ; 永井 良三 東京大学, 医学部, 教授 (60207975) ; 森下 靖雄 群馬大学, 医学部, 教授 (40145470) ; 倉林 正彦 群馬大学, 医学部, 助教授 (00215047)
• キーワード: Klotho遺伝子 / 血管平滑筋細胞増殖 / BTEB2 / 血管吻合部狭窄モデル / 心移植モデル / 血管内膜肥厚

研究概要

Kiotho遺伝子は個体老化と血管障害を抑制する新規遺伝子である.平成11年度はklotho遺伝子の病態生理学的意義を検討するために,klotho蛋白の標的となりうる血管平滑筋の増殖様式の基礎研究を行った.平滑筋細胞増殖分子機構においては転写因子のレベルで未知の点が多いため,我々はzinc finger型転写因子のbasic transcription factor binding protein 2(BTEB2)に着目した.まず,BTEB2がin vitroで平滑筋増殖に重要な役割を担うことを確認した(Watanabe N,et al.Circulation Res 1999;85:182-191.Kawai-Kowase K,et al.Circulation Res 1999;85:787-795).すなわち,平滑筋細胞の増殖刺激により,BTEB2遺伝子は発現が誘導された.その結果血管平滑筋の形質交換が誘導され,BTEB2遺伝子は血管病変の形成に関与すると考えられた.次いでBTEB2がin vivoでも同様の役割を演じていることを確認した。(Ogata T,et al.J Thorac Cardiovasc Surg,in press).なおこの時我々が用いた動物モデルは,従来のバルーンを用いた血管内膜障害モデルとは異なる,外科的侵襲による血管内膜障害の新しいモデルであった.このモデルでは,ラット腹部大動脈に対し切開縫合による侵襲を加えた結果,2週間目をピークに内膜肥厚が完成することが確認された.我々は,血管外科における血管吻合部狭窄モデルとして有用であると考えている.以上の実績をもとに,来年度は1)心移植モデルなど,他のモデルでもBTEB2の同様の役割を確認する.2)BTEB2遺伝子を導入したアデノウィルスを用いて,培養血管平滑筋細胞における増殖抑制効果を確認する.3)我々の確立した血管吻合部狭窄モデルにBTEB2遺伝子導入を行い,血管内膜肥厚の抑制効果を検討する.4)BTEB2遺伝子とklotho遺伝子の相互関係を検討することを目標とする.

研究成果

• [文献書誌] Ogata T, et al: "Inducible expression of BTEB 2 in Proliferating Smooth Muscle Cells at the Vascular Anastomotic Stricture"J. Thorac Cardiovasc Surg. (in press).
• [文献書誌] Watanabe N, et al: "BTEB2, a Kruppel-like transcription factor, regulates expression of the Smemb/nonmuscle myosin heavy chain B (Smemb/NMHC-B) gene"Circulation Res. 85. 182-191 (1999)
• [文献書誌] Kawai-Kowase K, et al: "Transcriptional activation of the zinc finger transcription factor BTEB2 gene by Egr-1 through MAP kinase pathways in vascular smooth muscle cells"Circulation Res. 85. 787-795 (1999)