| 研究概要 |
Klotho遺伝子は個体老化と血管障害を抑制する新規遺伝子である.我々は当初,直接klotho遺伝子の血管内皮細胞の保護効果を検討することを研究目標とした.Klotho遺伝子の役割を解明するために,klotho蛋白の標的となりうる血管平滑筋細胞の増殖様式の基礎研究を竹うことを第1の目標とした.
平滑筋細胞増殖分子機構においては転写因子レベルで未知の点が多いため,我々はzinc finger型転写因子のbasic transcription factor binding protein 2(BTEB2)に着目した.まず,in vitroの実験において平滑筋細胞の増殖刺激によりBTEB2遺伝子の発現が誘導されることを突き止めた.さらに血管平滑筋の形質変換が誘導され,BTEB2遺伝子は血管病変の形成に関与すると予想された.次いでin vivoにおける検討を行った.我々が用いた動物モデルは,従来のバルーンを用いた血管内膜障害モデルに加え,心移植モデル,血管移植モデル及び外科的侵襲による血管内膜障害の新しいモデル(血管吻合部狭窄モデル)であった.すなわち,PTCA後の再狭窄,移植後の血管内膜肥厚,冠動脈バイパス後の吻合部狭窄など,患者の生命予後を左右する重要な合併症のモデルにおけるBTEB2の発現経過を検討した.なお,血管吻合部狭窄モデルは我々が開発した新しい実験モデルであった.ラット腹部大動脈に対し切開縫合による侵襲を加えた結果2週間目をピークに内膜肥厚が完成するもので,吻合部狭窄の機序解明に有用であると考えている.以上の各モデルで免疫染色およびmRNAレベルで検討を行い,BTEB2が血管平滑筋細胞の増殖過程で経時的に一致して発現し,内膜肥厚の形成に重要な役割を果たす可能性がin vivoでも確認された.
以上の実績を上げたが,BTEB2遺伝子とklotho遺伝子の相互関係を検討し,klotho遺伝子の本質に迫るといった更なる目標は達成できなかった.今後の研究が待たれるものである.
|
