| 研究課題/領域番号 |
11671349
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
胸部外科学
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| 研究機関 | 大阪府立公衆衛生研究所 |
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研究代表者 |
島田 力 大阪府立公衆衛生研究所, 薬事指導部, 主任研究員 (50158961)
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| 研究分担者 |
井上 清 大阪府立公衆衛生研究所, 公衆衛生部, 主任研究員 (10250276)
阿部 達生 京都府立医大学, 医学部, 教授 (60079746)
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| 研究期間 (年度) |
1999 – 2000
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| キーワード | P450 / CYP1B1 / 乳癌 / 肺癌 / エストロジェン / 遺伝子多型 / 発癌性物質 / 代謝的活性化 |
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| 研究概要 |
本研究は以下の点を明らかにすることを目的とした。一つは、ヒトのCYP1B1遺伝子の多型が乳癌や肺癌の感受性の個人差につながるかどうかを明らかにすることである。すなわち、遺伝子多型の結果もたらされるバリアントについて、癌原物質やエストロジェンの代謝的活性化に変化があらわれるかどうかを調べることである。もう一点は、ヒトのCYP1B1遺伝子多型の頻度を症例対象研究により調べることである。後者については、CYP1A1など、他の遺伝子多型も同時に調べ、ヒトの乳癌・肺癌発症との関係について考察することを目的とした。CYP1B1の変異体の機能を調べるため、CYP1B1ならびにその変異体cDNAとNADPH-P450還元酵素遺伝子を大腸菌内で発現させた。8種類のCYP1B1遺伝子多型(アミノ酸置換、48番目のアミノ酸がArg→Gly、119番目のAla→Ser、432番目のLeu→Val)について検討をおこなった。発現した蛋白質について、多種類の癌原物質やエストロジェンの代謝を指標に活性の測定をおこない、変異体の機能を調べた。その結果、Arg48のバリアントはGly48バリアントよりエストロジオールの4位の水酸化活性が高いこと、Val432タイプがLeu432タイプより4位の水酸化と2位の水酸化との比率が高いこと、が明らかになった。またベンツピレンの活性化の律速段階であるベンツピレンジオールへの変換がLeu432タイプで高いことを見出した。これらの結果は、変異により活性に変化があり、また用いる基質により異なる結果に変化のあることを示している。染色体DNAを用いた解析から、日本人と欧米人で現れるCYP1B1遺伝子多型の頻度に人種差を観察した。欧米人の患者のDNAを用いた解析から、癌患者と健常人患者ではCYP1B1^*2変異の頻度に有意な差のあることが明らかとなった(論文準備中)。以上のように、今回の研究によりヒトのCYP1B1の遺伝子多型と癌感受性の個人差に関する基礎的研究を進めることができた。今後はこれらの研究成果をもとに、ヒトにおける化学発癌の個人差の解明に向けてさらに研究を進める。
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