Pim-1遺伝子のアポトーシスの増強効果を利用した遺伝子治療の検討

2000 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 11671354
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 脳神経外科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 望月 俊宏 東京大学, 医学部・付属病院, 助手 (30302706)
• 研究分担者: 浅井 昭雄 東京大学, 医学部・付属病院, 講師 (50231858)
• 研究期間 (年度): 1999 – 2000
• キーワード: pim-1 / c-myc / cdc25A / アポトーシス

研究概要

これまでに我々はc-myc誘導アポトーシスに対するpim-1遺伝子の影響を検討したところpim-1そのものにはアポトーシス誘導能はないがpim-1の発現によってc-mycによるアポトーシス誘導が増強すること、
pim-1遺伝子がc-mycからCaspase-3様プロテアーゼのの活性化に至るまでのシグナル伝達を促進しアポトーシス誘導を増強することを明らかにしてきた。しかしPim-1によるc-Myc依存性アポトーシス誘導の増強効果についての分子機構はまだ明らかでない。そこで今回我々はまず、pim-1遺伝子のアポトーシス増強機能のメカニズムの解明を試みた。我々はpim-1遺伝子の発現がc-Myc依存性アポトーシスをむしろPim-1のもつセリン/スレオニンキナーゼ活性依存的に増強することを見出し、そしてc-Mycより下流で機能する分子のリン酸化反応に関わり、c-Mycからのシグナル伝達の増強を図っている可能性を検討した。c-Mycは転写活性化因子として機能し、cdc25A、p53、ornithine decarboxylase、α-prothymosin、ECA39、
cadなどの遺伝子の転写活性を上昇させるという報告があるが今回我々はPim-1がc-Mycによる転写活性化の標的遺伝子産物であるCdc25Aをリン酸化することを見出した。そしてPim-1によるCdc25Aのリン酸化の機能的意義を検討したところ、Pim-1によるCdc25Aのリン酸化がCdc25Aのホスファターゼ活性を上昇させ、さらにCdc25Aのアポトーシス誘導能やトランスフォーメーション能を増強することを見出した。

研究成果

• [文献書誌] Mochizuki T,Kitanaka C,Noguchi K,Muramatsu T,Asai A,Kuchino Y: "Physical and functional interactions between Pim-1 kinase and Cdc25A phosphatase. Implications for the Pim-1-mediated activation of the c-Myc signaling pathway."J Biol Chem. 274(26). 18659-18666 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Chi S,Kitanaka C,Noguchi K,Mochizuki,T,Nagashima Y,Shirouzu M,Fujita H,Yoshida M,Chen W,Asai A,Himeno M,Yokoyama S,Kuchino Y.: "Oncogenic Ras triggers cell suicide through the activation of a caspase-independent cell death program in human cancer cells."Oncogene. 18(13). 2281-2290 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Noguchi K,Kitanaka C,Yamana H,Kokubu A,Mochizuki T,Kuchino Y.: "Regulation of c-Myc through phosphorylation at Ser-62 and Ser-71 by c-Jun N-terminal kinase"J Biol Chem. 274(46). 32580-32587 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Noguchi K,Yamana H,Kitanaka C,Mochizuki T.Kokubu A,Kuchino Y: "Differential role of the JNK and p38 MAPK pathway in c-Myc- and s-Myc-mediated apoptosis"Biochem Biophys Res Commun. 267(1). 221-227 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Mochizuki T, Kitanaka C, Noguchi K, Muramatsu T, Asai A, Kuchino Y: "Physical and functional interactions between Pim-1 kinase and Cdc25A phosphatase. Implications for the Pim-1-mediated activation of the c-Myc signaling pathway."J Biol Chem.. 274(26). 18659-66 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Chi S, Kitanaka C, Noguchi K, Mochizuki T, Nagashima Y, Shirouzu M, Fujita H, Yoshida M, Chen W, Asai A, Himeno M, Yokoyama S, Kuchino Y: "Oncogenic Ras triggers cell suicide through the activation of a caspase-independent cell death program in human cancer cells"Oncogene.. 18(13). 2281-90 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Noguchi K, Kitanaka C, Yamana H, Kokubu A, Mochizuki T, Kuchino Y: "Regulation of c-Myc through phosphorylation at Ser-62 and Ser-71 by c-Jun N-terminal kinase"J Biol Chem.. 274(46). 32580-7 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Noguchi K, Yamana H, Kitanaka C, Mochizuki T, Kokubu A, Kuchino Y: "Differential role of the JNK and p38 MAPK pathway in c-Myc- and s-Myc- mediated apoptosis"Biochem Biophys Res Commun.. 267(1). 221-7 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より