| 研究課題/領域番号 |
11671364
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
脳神経外科学
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| 研究機関 | 岐阜大学 |
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研究代表者 |
岩間 亨 岐阜大学, 医学部・附属病院, 講師 (20303498)
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| 研究分担者 |
篠田 淳 岐阜大学, 医学部, 助教授 (50273131)
野田 伸司 岐阜大学, 医学部・附属病院, 助手 (70303500)
坂井 昇 岐阜大学, 医学部, 教授 (10021487)
郭 泰彦 岐阜大学, 医学部・附属病院, 講師 (90242718)
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| 研究期間 (年度) |
1999 – 2000
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| キーワード | Bcl-2family / セラミド / アポトーシス / グリオーマ / 抗癌剤 / カスパーゼ / スフィンゴミエリナーゼ / p53 |
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| 研究概要 |
アポトーシス誘導における細胞内シグナル伝達経路には、細胞の生・死を制御するいくつかのチェックポイントがあるが、Bcl-2ファミリーとカスパーゼが中心に詳細な研究がなされている。このアポトーシス誘導に膜脂質シグナリングが関与していることがスフィンゴミエリン代謝を中心に指摘されており、なかでもセラミドが新たなアポトーシス制御分子として最近注目されているが、これらの制御因子のシグナリングシステムに関しては未解決問題が残されている。そこで我々は、セラミドとBcl-2ファミリー、カスパーゼとの相互連関の解明を目的に本研究に着手し、いくつかの新知見を得てきた。まず1報目のCell Death and Differentiationでは、C6グリオーマ細胞に対するetoposide(VP-16)によるアポトーシスのメカニズムとして、セラミド産生→Bax/Bcl-2比の上昇→ミトコンドリアからのチトクロームcの逸脱→カスパーゼ9、3活性化のカスケードが作動していることを明らかにした。またセラミドがBax/Bcl-2比を調節している可能性も示し、グリオーマ細胞のアポトーシス誘導においてセラミドは重要な制御因子であることを推測した。更に、2報目のOncogeneではbcl-2、bcl-xLあるいはbax cDNAを過剰発現させたグリオーマ細胞を樹立しbcl-2、bcl-xLの高発現細胞ではセラミド産生を抑制することでアポトーシスの抑制をきたすことが示唆された。一方、baxの過剰発現はセラミド産生に影響を及ぼさずにアポトーシスを促進することが推測された。そしてつい最近、抗癌剤によるセラミド産生を司る重要な因子であるスフィンゴミエリナーゼ(SMase)の活性化メカニズムを解析し、VP-16によるDNA損傷→p53蓄積→ROS産生→中性SMase活性化→セラミド産生というカスケードを実証することができOncogeneに報告した。このように、悪性グリオーマ細胞のアポトーシスにセラミドシグナリングの視点からアプローチした研究はこれまでなく、従来のものとは異なる新規治療戦略になり得る可能性があり、アポトーシスシグナリングにおけるセラミドの具体的な関連性の解明により癌治療への多大な貢献が期待できる。
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