細胞内レドックス環境の変化とサイトカインストレス応答の相互作用の分子生物学的検討

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11671493
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 淀井 淳司 京都大学, ウイルス研究所, 教授 (80108993)
• 研究分担者: 中村 肇 京都大学, ウイルス研究所, 助教授 (70303914)
• キーワード: レドックス / チオレドキシン / グルタレドキシン / サイトカイン / 酸化ストレス / 細胞内シグナル

研究概要

高サイトカイン血症は、手術侵襲・重傷膵炎・外傷・熱傷・ショック敗血症などの様々な侵襲に対して引き起こされる過剰な生体反応の背景に存在する。神経・免疫・内分泌の連関が一連のストレス反応の基礎に存在すると考えられるが、それを担う細胞の反応をレドックスの観点から捉え、細胞内レドックスシグナルとリン酸化を中心とした従来のシグナル系のクロストークの重要性を明らかにすることが本研究の目的であった。
申請者らは、生体内のチオール基の酸化還元を司っている酵素系のうち、thioredoxin(TRX)系とglutaredoxin(GRX)系に着目し当初の実験計画に従い研究を遂行した。
その結果以下の様な結果を得た。
培養細胞株を用いた実験によりTRX系とGRX系は炎症性サイトカイン依存性の遺伝子発現調節において異なった役割を果たしている。この役割の差は、TRXとGRXの基質特異性または細胞内局在の差によるものと考えられた。またTRXとGRX系は、異なった種類の転写因子をそれぞれ独自に調節することが明らかになった。
私たちはさらにこのようなレドックス制御は、炎症性サイトカインによる転写因子の活性化にとどまらず低酸素で活性化される転写因子、紫外線刺激により活性化される転写因子なども含めた幅広いストレス応答性の転写因子の調節に関わっていることも明らかにした。
本研究で得られた知見は、疾患の病態生理学の理解に役立つのみならず新たな治療法の開発に役立つ可能性もあると考えられる。

研究成果

• [文献書誌] Hirota,K.: "Distinct Roles of Thioredoxin in the Cytoplasm and in the Nucleus"J.Biol.Chem.. 274. 27891-27897 (1999)
• [文献書誌] Hirota,K.: "Geranylgeranylacetone enhances expression of thioredoxin and suppresses ethanol-induced cytotoxicity in cultured hepatocytes."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 275. 825-830 (2000)
• [文献書誌] Takeuchi,J: "Thioredoxin Inhibits Tumor Necrosis Factor- or Interleukin-l-induced NF-kB activation at the level upstream of NF-kB-inducing kinase."Antiox.Redox Signal.. 2. 83-92 (1999)
• [文献書誌] Hirota,K.: "Nucleoredoxin, Glutaredoxin, and Thioredoxin differentially regulate NF-kB, AP-l, and CREB activation in HEK293 cells."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 274. 177-182 (2000)
• [文献書誌] Ueno,M.: "Thioredoxin-dependent redox regulation of p53-mediated p21 activation."J.Biol.Chem.. 274. 35809-35815 (1999)
• [文献書誌] Ema,M.: "Molecular mechanisms of transcription activation by HLF and HIF lalpha in response to hypoxia"EMBO J.. 18. 1905-1914 (1999)