| 研究課題/領域番号 |
11671499
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
麻酔・蘇生学
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| 研究機関 | 岡山大学 |
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研究代表者 |
平川 方久 岡山大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (70033058)
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| 研究分担者 |
赤木 玲子 岡山県立大学, 保健福祉学部, 助教授 (50150967)
溝渕 知司 岡山大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助手 (70311800)
高橋 徹 岡山大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助手 (40252952)
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| 研究期間 (年度) |
1999 – 2001
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| キーワード | 吸入麻酔薬 / 肝障害 / チトクロームP450 / Heme Oxygenase-1 / HSP70 / 酸化的ストレス / CYP2E1遺伝子導入肝細胞 / ヘム |
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| 研究概要 |
本研究では吸入麻酔薬の肝毒性のメカニズムをラットモデルと培養細胞を用いて明らかにした。まず、フェノバルビタール投与により肝に薬物代謝酵素チトクロームP450(CYP)を誘導した後、低酸素下にハロタンを吸入させると低酸素下ハロタン吸入直後にCYP量が減少し、再酸素化後、肝細胞の遊離ヘム量の増加に引き続きHeme Oxygenase-1(HO-1) mRNAの誘導が認められた。さらに、このモデルにおいて低酸素ハロタン吸入前にHO-1の強力な誘導物質であるヘミン投与によりHO-1活性を上昇させると肝障害の改善が見られたことから、ヘム依存性酸化的ストレスがハロタン肝障害の原因となり、誘導されたHO-1は細胞毒である遊離ヘムを分解することにより生体防御的に機能すると考えられた。次にラットに低酸素下にイソフルランあるいはハロタンを投与したときの、肝HSP70とHO-1の発現を比較検討した。その結果、HSP70の誘導は、イソフルランがハロタンに比べて小さかった。また、肝障害の程度はHSP70と同様、イソフルランがハロタンに比べて軽度であった。一方、HO-1の発現はハロタン投与でのみ認められた。以上より、イソフルランはハロタンに比べて肝に対する酸化的ストレスが小さいことが示唆された。次に、CYP2E1遺伝子を導入した肝細胞(HLE/2E1)を用いて吸入麻酔薬と同じハロゲン化炭素である四塩化炭素の毒性を非導入細胞(HLE)と比較検討した。その結果、四塩化炭素の細胞毒性は、HLE/2E1でHLEに比べて有意に増加した。また、HSP70の発現はHLE/2E1でHLEに比べて著しく増加した。以上の結果より、HLE/2E1における四塩化炭素の毒性には、CYP2E1を介する酸化的ストレスが大きな役割を果たし、HLE/2E1が吸入麻酔薬の毒性を検討するためのモデルとして有用であることが示唆された。
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