| 研究概要 |
1.FVBマウスおよびmdr1a遺伝子欠損(KO)マウスの血液・内耳関門機能に関する薬理学的研究
(1)mdr1a KOマウスとFVBマウスにadriamycin,[G-^3H] vinblastine sulphate,cisplatinを投与し、4.24時間後に内耳組織を採取して各薬剤の組織内濃度を測定した。mdr 1a KOマウスでは内耳組織のadriamycinとvinblastineの濃度が有意に高値を示したが、cisplatin投与では両群に差を認めなかった。
(2)FVBマウスを使用し、adriamycin単独投与群と、adriamycin+cyclosporin A併用投与群で薬剤の組織内濃度を測定した。さらにvinblastineの単独投与群と、vinblastine+cyclosporin A併用投与群でも組織内濃度の比較を行った。その結果、cyclosporin A併用投与群では、単独投与群よりも内耳における薬剤濃度が有意に高値を示した。すなわち、cyclosporin AはP-糖蛋白の機能を阻害することが確認された。
2.FVBマウスおよびmdr1a KOマウスの聴覚機能に関する生理学的研究
(1)mdr1a KOマウスとFVBマウスにadriamycin,vinblastineを投与し、各群の聴覚をABRを指標にして検討した。FVBマウスではABRの域値上昇は見られなかったが、mdr1a KOマウスでは投与3週目をピークとする有意な域値上昇とI波潜時の延長を認めた。これらの障害は一過性であり、投与8週後には投与前の値に回復した。cisplatin投与群は、両者のマウスとも同様の域値上昇がみられ、非可逆性であった。
(2)FVBマウスを使用し、adriamycin単独投与群と、adriamycin+cyclosporin A併用投与群に分けてABRを測定した結果、adriamycin+cyclosporin A併用投与群では、adriamycin単独投与群に比して有意な域値上昇とI〜V波潜時およびI-V波間潜時の延長を認めた。すなわち、cyclosporin AはP-糖蛋白の機能を阻害し、内耳から能幹に至る聴覚伝導路の機能異常を引き起こすことが確認された。
以上の結果より、野生型マウスではP-糖蛋白によって薬剤が組織外に排出されるために、耳毒性あるいは神経毒性が出現しないことが確認され、P-糖蛋白は血液・内耳関門の一部として機能していると考えられた。
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