2000 年度実績報告書

ブタからの肝臓移植を可能にするセラミド系糖脂質素材の設計とその合成

研究課題

研究課題/領域番号	11672114
研究機関	東京農工大学
研究代表者	梶本哲也東京農工大学, 工学部, 助教授 (80185777)
研究分担者	三浦剛昭和大学, 薬学部, 助手 (40297023)
キーワード	ブタ肝臓 / 超急性拒絶反応 / Galα(1,3)Gal糖鎖 / mycestericin D / β-ヒドロキシ-α-L-アミノ酸 / α1,3-ガラクトース転移酵素 / UDP-ガラクトース / N-アセチルガラクトサミニダーゼ
研究概要	ブタ肝臓をヒトに移植する上で最も問題となる超急性拒絶反応は、ブタ肝細胞のGalα(1,3)Gal糖鎖抗原とレシピエントの抗体との過剰免疫応答により発症する。そこでこれを回避する新医療素材の開発を目標に、「冬虫夏草」から単離されたセラミド系免疫抑制剤mycestericin D,Fの合成と、上記糖鎖抗原を生合成するα1,3-ガラクトース転移酵素に対する阻害剤の合成を行なった。さらにレシピエントの抗体を除去する素材の開発を目標にGalα(1,3)Galの簡易合成を検討した。まず、mycestericinの合成においては、γ-ベンジルオキシブタナールとグリシンとをL-スレオニンアルドラーゼの触媒作用を利用してβ-ヒドロキシ-α-L-アミノ酸を調製し、本アミノ酸のメチルエステルをメチルベンズイミデートと反応させ、オキサゾリン化合物へと誘導した後、これにDBU/ホルムアルデヒドを反応させてα-位にC-1ユニットを導入した。最後に側鎖ベンジルエーテルをアルデヒド基に変換し、続いてWittig反応と脱保護を行って10工程で全合成を達成した。次に、α1,3-ガラクトース転移酵素の阻害剤の合成においては、基質であるUDP-ガラクトースの類似体を阻害剤として設計した。L-スレオニンアルドラーゼを利用してウラシル(U)を側鎖に持つβ-ヒドロキシ-α-アミノ酸を調製し、本アミノ酸のベンジルエステルと2-(1-O-α-ガラクトシル)ヒドロキシ酢酸とをDCC/HOBtで縮合させ、続く脱保護によりペプチド様UDP-ガラクトースの合成に成功した。最後にガラクトースとN-アセチルガラクトサミンとが類似の水酸基配置を持っていることに注目し、N-アセチルガラクトサミニダーゼの働きを利用し、PNP-Gal(糖供与体)とPA化ラクトース(糖受容体)とを反応させてGalα(1,3)Gal結合の形成を確認できた。

研究成果

(7件)

すべてその他

すべて文献書誌 (7件)

[文献書誌] K.NIshide,K.Shibata,T.Fujita,T.Kajimoto,C.-H.Wong,M.Node: "An Asymmetric Total Synthesis of a Potent Immunosuppresant, Mycestricins D and F, through an Aldol Reaction Using L-Threonine Aldolase"Heterocycles. 52,3. 1191-1201 (2000)
[文献書誌] M.Takebayashi,S.Hiranuma,Y.Kanie,T.Kajimoto,O.Kanie,C.-H.Wong: "A Versatile Synthetic Strategy for the Preparation and Discovery of New Iminocyclitols as Inhibitors of Glycosidases"J.Org.Chem.. 64,14. 5280-5291 (2000)
[文献書誌] M.Fujii,T.Miura,T.Kajimoto,Y.Ida: "Facile Synthesis of 3,4-Dihydroxyprolines as an Application of the L-Threonine Aldolase Catalyzed Reaction"Synlett. 1046-1048 (2000)
[文献書誌] T.Ikeda,J.Kinjo,T.Kajimoto,T.Nohara: "Synthesis of Neosaponins Carrying Oligosaccharides from Natural Products"Heterocyles. 52,2. 775-798 (2000)
[文献書誌] Y.Inoki,T.Miura,T.Kajimoto,M.Kawase,Y.Kawase,Y.Yoshida,S.Tsuji,T.Kinouchi,H.Endo, et al: "Ganglioside GD3 and Its Mimetics Induce Cytochrome c Release from Mitochondria"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 276,3. 1210-1216 (2000)
[文献書誌] T.Miura,T.Kajimoto: "Application of L-Threonine Aldolase Catalyzed Reaction for the Preparation of the Protected 3R,5R-Dihydroxy-L-homoproline as a Mimetic of Idulonic Acid"Chirality. 13(accepted.). (2001)
[文献書誌] T.Sugai,T.Kajimoto: "Glycoscience : Chemistry and Chemical Biology, Vol.2 Chapter 4.3"Springer-Verlag. 52 (2000)

2000 年度 実績報告書

ブタからの肝臓移植を可能にするセラミド系糖脂質素材の設計とその合成

研究代表者

梶本 哲也 東京農工大学, 工学部, 助教授 (80185777)

研究成果

[文献書誌] K.NIshide,K.Shibata,T.Fujita,T.Kajimoto,C.-H.Wong,M.Node: "An Asymmetric Total Synthesis of a Potent Immunosuppresant, Mycestricins D and F, through an Aldol Reaction Using L-Threonine Aldolase"Heterocycles. 52,3. 1191-1201 (2000)

[文献書誌] M.Takebayashi,S.Hiranuma,Y.Kanie,T.Kajimoto,O.Kanie,C.-H.Wong: "A Versatile Synthetic Strategy for the Preparation and Discovery of New Iminocyclitols as Inhibitors of Glycosidases"J.Org.Chem.. 64,14. 5280-5291 (2000)

[文献書誌] M.Fujii,T.Miura,T.Kajimoto,Y.Ida: "Facile Synthesis of 3,4-Dihydroxyprolines as an Application of the L-Threonine Aldolase Catalyzed Reaction"Synlett. 1046-1048 (2000)

[文献書誌] T.Ikeda,J.Kinjo,T.Kajimoto,T.Nohara: "Synthesis of Neosaponins Carrying Oligosaccharides from Natural Products"Heterocyles. 52,2. 775-798 (2000)

[文献書誌] Y.Inoki,T.Miura,T.Kajimoto,M.Kawase,Y.Kawase,Y.Yoshida,S.Tsuji,T.Kinouchi,H.Endo, et al: "Ganglioside GD3 and Its Mimetics Induce Cytochrome c Release from Mitochondria"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 276,3. 1210-1216 (2000)

[文献書誌] T.Miura,T.Kajimoto: "Application of L-Threonine Aldolase Catalyzed Reaction for the Preparation of the Protected 3R,5R-Dihydroxy-L-homoproline as a Mimetic of Idulonic Acid"Chirality. 13(accepted.). (2001)

[文献書誌] T.Sugai,T.Kajimoto: "Glycoscience : Chemistry and Chemical Biology, Vol.2 Chapter 4.3"Springer-Verlag. 52 (2000)

2000 年度実績報告書

梶本哲也東京農工大学, 工学部, 助教授 (80185777)