| 研究課題/領域番号 |
11672169
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| 研究機関 | 広島大学 |
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研究代表者 |
高野 幹久 広島大学, 医学部, 教授 (20211336)
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| 研究分担者 |
永井 純也 広島大学, 医学部, 助手 (20301301)
村上 照夫 広島大学, 医学部, 助教授 (20136055)
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| キーワード | P-糖蛋白質 / 内因性阻害物質 / 多剤耐性 / コルチコステロン / エストロゲン |
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| 研究概要 |
薬物排出ポンプとして機能するP-糖蛋白質(P-gp)は、癌細胞の抗癌剤多剤耐性を担う本体の1つであり、耐性克服に向けてP-gp阻害物質の探索・開発が進められている。またP-gpは正常組織にも存在し、薬物の体内動態支配因子としても重要である。本研究では疾患時におけるP-gpのin vivo機能を精査し、その変動に内因性P-gp阻害物質が関与することを明らかにするとともに、多剤耐性克服に向けて阻害物質の実体解明を試みた。
腎疾患に加え肝疾患時におけるP-gp機能について基質であるRho123の動態を指標に解析した。その結果両疾患において、障害臓器のみならず脳をはじめ全身性のP-gp機能低下を認めた。各種臓器でP-gpの発現低下は認められないこと、疾患動物の血漿でP-gp阻害効果が観察されたこと等から内因性阻害物質の関与が示された。候補化合物の1つとしてコルチコステロンを選び、血漿中濃度を測定したところ、両疾患時に上昇することが判明した。また健常な状態では尿中に阻害物質が排泄されると考え、ヒト尿抽出物について調べたところP-gp阻害活性を持つ物質が複数存在することが明らかとなった。1例としてP-gp阻害活性を持つエストロゲン(エキリン)の存在を認めた。また尿抽出物の分離、同定の過程で、内分泌かく乱物質とされる可塑剤ジ-2-エチルヘキシルフタレートが検出された。この物質によるP-gpへの直接的な阻害効果は観察されなかったが、体内に摂取された種々の内分泌かく乱物質が、P-gpや異物代謝酵素等の生体防御系に如何なる影響を与えるのか解明が望まれる。また、体液(血漿、尿など)中には複数のP-gp阻害物質が存在することから、量的な制約はあるものの、今後さらに分離・同定を進めることで新たなP-gp阻害(多剤耐性克服)物質の発見に結び付くものと期待される。
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