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サイトカインは、他の細胞を活性化し新たなサイトカインなどを産生することによりいわゆるサイトカインネットワークを形成し、細胞間相互反応の連鎖を形成することから、個々のサイトカインの標的細胞での機能を明確にすることは容易でない。そこで昨年度、本研究はIL-1α/β(IL-1)、TNFαおよびIL-6それぞれのノックアウトマウスを用いることにより、個々のサイトカインの標的細胞での酸化的ストレス応答における役割を主にHO-1を指標として、肝臓を中心に比較検討した。その結果、LPSによるHO-1遺伝子発現にはIL-1のみでなく、TNFαが重要な働きを担っていることが明らかになった。本年度は、HO-1遺伝子に伝達されているLPSからのメジャーなシグナルをノックアウトマウスを用いて検討した。LPSによるHO-1遺伝子発現は、転写因子AP-1の活性化により引き起こされていることが報告されている。そこで、LPSによるHO-1遺伝子発現応答が弱かったTNFαノックアウトを用いてAP-1活性化につながるシグナル伝達経路であるMAPK系カスケードの活性化を検討した。その結果、ERKのリン酸化はWildとTNFαKOマウスで特に差がなかったが、p38およびJNKの活性化は、TNFαKOマウスで明らかな減弱が認められた。以上の結果、LPSによるHO-1遺伝子発現には、TNFαが重要な働きを担い、そのシグナルは、p38やJNKを介して伝達されていることが明らかになった。更に、BCGを用いたシトクロムP450、メタロチオネインのレギュレーション機構解明におけるサイトカインノックアウトマウスの有用性も明らかになった。
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