イオノトロピックグルタメイトシグナルによる持続性神経活動制御

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11672220
• 研究機関: 摂南大学
• 研究代表者: 荻田 喜代一 摂南大学, 薬学部, 講師 (90169219)
• 研究分担者: 米田 幸雄 金沢大学, 薬学部, 教授 (50094454)
• キーワード: NMDA / 遺伝子転写調節 / activator protein-1 / c-Fos / c-Jun / 歯状回顆粒細胞 / 錐体細胞 / イオノトロピック型

研究概要

神経細胞において、細胞外のグルタメイト(Glu)シグナルは、細胞膜上のイオノトロピック型、およびメタボトロピック型レセプターにより、細胞内シグナルに変換されるが、イオノトロピックシグナルが一過性の細胞膜イオン透過性変化を招来するのに対して、メタボトロピックシグナルは比較的持続的な細胞機能変動を誘発する。しかしながら、イオノトロピック型Gluシグナルも発達脳および成熟脳の両方において、神経ネットワークなどの可塑性形成プロセスに関与すると理解されるので、本研究ではこの一過性イオノトロピックシグナルによる持続性神経活動変化を、特定の機能蛋白質の「de novo」生合成調節の観点から追求した。イオノトロピックアゴニストであるN-methyl-D-aspartic acid(NMDA)の腹腔内投与に伴い、転写制御因子activator protein-1(AP1)のDNA結合能が、脳内各部位の中でも特に海馬において選択的に増強された。実体顕微鏡下における凍結脳切片からのパンチアウト法を用いて解析したところ、AP1結合増強は海馬の歯状回顆粒細胞層においては強く認められたが、CA1野およびCA3野錐体細胞ではこのような増強は見られないことが明らかとなった。歯状回におけるAP1結合上昇は投与後2時間をピークとする一過性の現象であり、投与後4時間目にはほぼ消失したが、錐体細胞層ではいずれの経過時間でも著明なAP1結合上昇は観察されなかった。免疫組織化学的検討により、NMDA投与は歯状回顆粒細胞層においてのみ、選択的にc-Fosおよびc-Jun蛋白質を強く発現する事実が判明した。以上の結果より、NMDAレセプターの一過性の活性化は、海馬歯状回顆粒細胞において、c-Fosおよびc-Jun蛋白質の誘導に起因するAP1DNA結合上昇を誘発し、その結果転写制御される標的蛋白質が、持続性の高い機能変動を招来する可能性が示唆される。

研究成果

• [文献書誌] Kiyokazu Ogita: "Differential inhibition by ferrous ions of [^3H]MK-801 binding to native N-methyl-D-aspartate channel in neonatal and adult rat brains"Brain Res.. 818. 548-552 (1999)
• [文献書誌] Yukio Yoneda: "N-Methyl-D-aspartate signaling to nuclear activator protein-1 through mechanisms different from those for kainate signaling in murine hippocampus"Neuroscience. 90. 519-533 (1999)
• [文献書誌] Kiyokazu Ogita: "Preventive effects of exogenous phospholipases on inhibition by ferrous ions of [^3H]MK-801 binding in rat brain synaptic membranes."Neurochem. Int.. 34. 193-201 (1999)
• [文献書誌] Yasutaka Azuma: "Constitutive expression of cytoplasmic activator protein-1 with DNA binding activity and responsiveness to ionotropic glutamate signals in murine hippocampus"Neuroscience. 92. 1295-1308 (1999)
• [文献書誌] Tomoya Kitayama: "Sustained potentiation of AP1 DNA binding is not always associated with neuronal death following systemic administration of kainic acid in murine hippocampus"Neurochem. Int.. 35. 453-462 (1999)
• [文献書誌] Tomoya Kitayama: "Sensitization by prolonged glutathione depletion of kainic acid to potentiate DNA binding of the nuclear transcrition factor activator protein-1 in murine hippocampus."Neurosci Lett.. 269. 157-160 (1999)