酵素反応がトリガーとなり活性化されるエンジイン類の分子設計と合成

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11672223
• 研究機関: 国立医薬品食品衛生研究所
• 研究代表者: 栗原 正明 国立医薬品食品衛生研究所, 有機化学部, 第一室長 (20205206)
• 研究分担者: 宮田 直樹 国立医薬品食品衛生研究所, 有機化学部, 部長 (50114674)
• キーワード: エンジイン / バーグマン環化反応 / トリガー / DNA切断活性

研究概要

エンジイン抗生物質は、エンジイン骨格のバーグマン環化反応により生成するビラジカルがDNAを切断し、抗腫瘍活性を示すことが知られている。エンジイン抗腫瘍剤を開発する上で重要なことは、生体内の望む場所でバーグマン環化反応を起こすような活性化機構(トリガー)を設計することである。当研究者らは、エンジインの新規骨格やトリガーを設計することを目的とし、エンジイン化合物の合成を行ってきた。その中で、新規骨格のエンジイン化合物において、水酸基のシリル保護基の有無により安定性が変わることを見いだした。また、このエンジイン化合物は37℃で強いDNA切断活性を示した。これは、かさ高いシリル基がバーグマン環化反応の遷移状態のエネルギーを高めているために、環化が起こらず、シリル基を除去すると、遷移状態のエネルギーが低下し環化が進行すると考えられる。本研究で見いだした、非常にシンプルなトリガーは、エンジイン抗腫瘍剤の開発に応用できる。

研究成果

• [文献書誌] K.Kondo,M.Kurihara,K.Fukuhara,T.Tanaka,T.Suzuki,N.Miyata,M.Toyoda: "Conversion of Procyanidin B type(Catechin Dimer)to A type : Evidence for Abstraction of C-2 Hydrogen in Catechin during Radical Oxidation"Tetrahedron Lett.. 41. 485-488 (2000)
• [文献書誌] K.Konno,T.Fujishima,S.Maki,Z.Liu,D.Miura,M.Chokki,S.Ishizuka,K.Yamaguchi,Y.Kan,M.Kurihara,N.Miyata,C.Smith,H.F.DeLuca,H.Takayama: "Synthesis,Biological Evaluation, and Conformational Analysis of A-Ring Diastereomers of 2-Methyl-1, 25-dihydroxyvitamin D3 and Its 20-Epimers."J.Med.Chem.. 43. 4247-4265 (2000)
• [文献書誌] A.Kittaka,Y.Suhara,H.Takayanagi,T.Fujishima,M.Kurihara,H.Takayama: "A Concise and Efficient Route to 2α-(ω-Hydroxyalkoxy)-1α, 25-dihydroxyvitamin D_3 : Remarkable High Affinity to Vitamin D Receptor"Org.Lett.. 2. 2619-2622 (2000)
• [文献書誌] S.Kobayashi,H.Kobayashi,T.Yamaguchi,M.Nishida,K.Yamaguchi,M.Kurihara,N.Miyata,A.Tanaka: "Synthesis, Conformation, and Chemical Properties of New Mini Parallel Double-Stranded Peptides Conjugated with-Phe-Phe-and-Phe-Phe-X-Sequences"Chem.Pharm.Bull.. 48. 920-934 (2000)
• [文献書誌] A.Nishikawa,F Furukawa,K.Kasahara,S.Ikezaki,T.Itoh,T.Suzuki,K.Uchida,M.Kurihara,M.Hayashi,N.Miyata,M.Hirose: "Trans-4-hydroxy-2-nonenal, an aldehydic lipid peroxidation product, lacks genotoxicity in lacI transgenic mice."Cancer Lett.. 148. 81-86 (2000)
• [文献書誌] M.Kurihara,M.Tanaka,N.Imawaka,H.Suemune and N.Miyata: "Molecular mechanics study on conformational analysis of homooligopeptides prepared from α, α-disubstituted amino acids."Peptide Science 1999. 2000. 329-330 (2000)
• [文献書誌] M.Tanaka,M.Oba,N.Imawaka,Y.Tanaka,M.Kurihara,H.Suemune: "Cnoformational Study of Heteropentapeptides Containing an α-Ethylated α,α-Disubstituted Amino Acids : (S)-Butylethylglycine (=2-Amino-2-ethylhexanoic Acid) within Dimethylglycine (=2-Aminoisobutyric Acid) Residues"Helv.Chim.Acta. 84. 32-46 (2001)