2001 年度実績報告書

アミロイド形成ペプチドの細胞膜侵入と毒性発現に及ぼす細胞膜表面脂質の影響

研究課題

研究課題/領域番号	11672224
研究機関	(財)東京都医学研究機構
研究代表者	川原正博財団法人東京都医学研究機構, 東京都神経科学総合研究所, 主事研究員 (40224828)
キーワード	アルツハイマー病 / 細胞内カルシウム変動 / GT1-7細胞 / 膜脂質 / 性ホルモン / プリオン病 / イオンチャンネル / 神経ステロイド
研究概要	βアミロイド蛋白(AβP)はアルツハイマー病患者脳に老人斑として蓄積し、神経毒性を持つことから発症に重要な役割を果たすと考えられている。従って、AβPの神経毒性メカニズム解明はアルツハイマー病発症機序解明の大きな手がかりになると考えられている。本研究において、AβPが、培養神経細胞の膜に侵入してイオンチャネルを形成し、カルシウムイオンバランスの異常を生じることによって、神経細胞死を引き起こすことが明らかになった。これをスクリーニング系として用いて、毒性阻害物質を探索した結果、コレステロール、女性ホルモン、神経ステロイドなど、細胞膜に侵入して膜の性質を変化させる薬物によって、AβPの毒性が阻害されることが判明した。また、鉄、アルミニウムな2の微量金属のAβP神経毒性への寄与についても検討を行った。さらに、AβPのみならず、プリオン蛋白断片ペプチド、ヒト膵臓アミロイドペプチド、αシヌクレイン断片ペプチドなど、それぞれプリオン病、2型糖尿病、パーキンソン病で異常に蓄積し発症に関与すると考えられている他のアミロイド形成ペプチドでも、同様に細胞内カルシウムイオンのホメオスタシスの異常が生じることが判明した。これらの結果は、アルツハイマー病、プリオン病、パーキンソン病などが疾患関連蛋白のβシート構造形成と不溶化、毒性発現を共通した発症メカニズムとして持つのではないかという、"conformational disease"仮説を指示するものであり、これらの疾患の発症メカニズム解明に大きく寄与するものである。また、本研究において開発したスクリーニング系は、アルツハイマー病などの予防・治療薬開発に有効であると考えられる。

研究成果
(7件)

すべてその他

すべて文献書誌 (7件)

[文献書誌] KAWAHARA M, KURODA Y: "Molecular mechanism of neurodegeneration induced by Alzheimer's β-amyloid protein : channel formation and disruption of calcium homeostasis"Brain Res. Bull. 53. 389-397 (2000)
[文献書誌] KAWAHARA M, KURODA Y: "Intracellular calcium changes in neuronal cells induced by Alzheimer's beta-amyloid protein are blocked by estradiol and cholesterol,"Cellular and Molecular Neurobiology. 21. 1-13 (2001)
[文献書誌] KAWAHARA M: "Alzheimer's beta-amyloid, human islet amylin and prion protein fragment evoke intracellular free-calcium elevations by a common mechanism in a hypothalamic GnRH neuronal cell-line"J. Biol. Chem.. 275. 14077-14083 (2000)
[文献書誌] 川原正博: "βアミロイドの多量体化と神経毒性メカニズム"Molecular Medicine. 37. 1016-1028 (2000)
[文献書誌] KAWAHARA M: "Effects of aluminum on the neurotoxicity of primary cultured neurons and on the aggregation of β-amyloid protein"Brain Res. Bull. 55. 212-217 (2001)
[文献書誌] KAWAHARA M: "Neurotoxicity of aluminum and its implication in neurodegenerative disease"Biomed. Res. Trace Elements. 12. 207-211 (2001)
[文献書誌] 川原正博, 黒田洋一郎: "臨床精神医学講座S9巻(中山書店)"アルツハイマー病病因病態アルミニウム及びその他の金属. 415-427 (2000)

2001 年度 実績報告書

アミロイド形成ペプチドの細胞膜侵入と毒性発現に及ぼす細胞膜表面脂質の影響

研究代表者

川原 正博 財団法人 東京都医学研究機構, 東京都神経科学総合研究所, 主事研究員 (40224828)

研究成果

[文献書誌] KAWAHARA M, KURODA Y: "Molecular mechanism of neurodegeneration induced by Alzheimer's β-amyloid protein : channel formation and disruption of calcium homeostasis"Brain Res. Bull. 53. 389-397 (2000)

[文献書誌] KAWAHARA M, KURODA Y: "Intracellular calcium changes in neuronal cells induced by Alzheimer's beta-amyloid protein are blocked by estradiol and cholesterol,"Cellular and Molecular Neurobiology. 21. 1-13 (2001)

[文献書誌] KAWAHARA M: "Alzheimer's beta-amyloid, human islet amylin and prion protein fragment evoke intracellular free-calcium elevations by a common mechanism in a hypothalamic GnRH neuronal cell-line"J. Biol. Chem.. 275. 14077-14083 (2000)

[文献書誌] 川原正博: "βアミロイドの多量体化と神経毒性メカニズム"Molecular Medicine. 37. 1016-1028 (2000)

[文献書誌] KAWAHARA M: "Effects of aluminum on the neurotoxicity of primary cultured neurons and on the aggregation of β-amyloid protein"Brain Res. Bull. 55. 212-217 (2001)

[文献書誌] KAWAHARA M: "Neurotoxicity of aluminum and its implication in neurodegenerative disease"Biomed. Res. Trace Elements. 12. 207-211 (2001)

[文献書誌] 川原正博, 黒田洋一郎: "臨床精神医学講座S9巻(中山書店)"アルツハイマー病 病因病態 アルミニウム及びその他の金属. 415-427 (2000)

2001 年度実績報告書

川原正博財団法人東京都医学研究機構, 東京都神経科学総合研究所, 主事研究員 (40224828)

[文献書誌] 川原正博, 黒田洋一郎: "臨床精神医学講座S9巻(中山書店)"アルツハイマー病病因病態アルミニウム及びその他の金属. 415-427 (2000)