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βアミロイド蛋白(AβP)はアルツハィマー病患者脳に老人斑として蓄積し、神経毒性を持つことから発症に重要な役割を果たすと考えられている。従って、AβPの神経毒性メカニズム解明はアルツハイマー病発症機序解明の大きな手がかりになると孝えられている。
本研究において、AβPが、培養神経細胞の膜に侵入してイオンチャネルを形成し、カルシウムイオンバランスの異常を生じることによって、神経細胞死を引き起こすことが明らかになった。これをスクリーニング系として用いて、毒性阻害物質を探索した結果、コレステロール、女性ホルモン、神経ステロイドなど、細胞膜に侵入して膜の性質を変化させる薬物によって、AβPの毒性が阻害されることが判明した。また、鉄、アルミニウムなどの微量金属のAβP神経毒性への寄与についても検討を行った。
さらに、AβPのみならず、プリオン蛋白断片ペプチド、ヒト膵臓アミロイドペプチド、αシヌクレイン断片ペプチドなど、それぞれプリオン病、2型糖尿病、パーキンソン病で異常に蓄積し発症に関与すると考えられている他のアミロイド形成ペプチドでも、同様に細胞内カルシウムイオンのホメオスタシスの異常が生じることが判明した。
これらの結果は、アルツハイマー病、プリオン病、パーキンソン病などが疾患関連蛋白のβシート構造形成と不溶化、毒性発現を共通した発症メカニズムとして持つのではないかという、"conformational disease"仮説を指示するものであり、これらの疾患の発症メカニズム解明に大きく寄与するものである。また、本研究において開発したスクリーニング系は、アルツハイマー病などの予防・治療薬開発に有効であると考えられる。
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