| 研究概要 |
3-及び4-メチルチオ(MeS)-2,5,3',4'-四塩素化ビフェニル(CB70)をモデル化合物とし、動物肝ミクロゾーム(Ms)によるS-酸化反応、すなわちMeSO_2体の生成を調べた。これまでにS-酸化に関与する酵素としてチトクロムP450(P450)とフラビン含有モノオキシゲナーゼ(FMO)が知られているが、酵素の誘導剤や阻害剤を用いた検討から、本反応にはP450が主に関与していることが明らかとなった。また、MeSO_2体の生成活性の強さは動物間で大きく異なっており、モルモット≧ハムスター≫ラットの順であった。さらに、性差を調べたところ、ラットでのみ観察され、♀の活性は♂の約20%程度と低かった。これらの結果と、抗P450抗血清を用いた検討結果から、本反応に関与するP450分子種として、ラットではCYP1A1、CYP2B1及びCYP2C11が、またハムスターではHPB-1(CYP2B)が、さらにモルモットではCYP2B18が重要であることが明らかとなった。
次にヒトリンパ芽球様細胞系によって発現されたヒト肝P450及びFMOを用いて、S-酸化活性を調べた。P450はCYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C9*1、CYP3A4の7種類を、FMOはFMO1、FMO3、FMO5の3種類を使用した。その結果、MeS→MeSOへの反応はCYP1A1、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9*1及びFMO1によって触媒された。このうち、CYP2B6とCYP2C9*1は、4-MeSO体よりは3-MeSO体の方を多く生成した。またFMOのうち、FMO1は4-MeSO体のみを選択的に生成した。一方、MeSO→MeSO2への反応は、CYP1A1とCYP2C9*1によって触媒された。なお、CYP2C9*1は3-及び4-MeSO2体を同程度生成したが、CYP1A1は4-MeSO2体のみを生成した。これらの結果から、ヒトを含めた動物肝では共通してCYP1A、CYP2B及びCYP2Cサブファミリーに属するP450がMeS体のS-酸化反応に関与しうる可能性が示唆された。また、ある種のヒトFMOもMeSO体の生成に関与しうることが示された。
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