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我々は最近、CYP3A4で代謝される新規免疫抑制剤タクロリムスの体内動態を検討し、経口投与時の初回通過効果に対して、肝臓のみならず小腸が関与するとの知見を報告した。この知見は、肝臓における薬物代謝能を評価するのみでは、経口投与時のバイオアベイラビリティや相互作用の予測が難しいことを示唆する点で極めて重要である。そこで本研究では、薬物療法および医薬品開発における緊要性も考慮しつつ、生体異物(薬物)障壁としての小腸の機能に注目し、基礎的観点から解析を行なった。
1.肝臓および小腸における薬物の抽出率の評価:実験動物としてラットを用い、CYP3A4で代謝を受ける薬物を静脈内、門脈内、小腸内に投与し、各種薬物の肝臓および小腸における抽出率を分離評価した。
2.小腸における薬物抽出率と薬物輸送・代謝活性の相関解析:小腸(肝臓)のミクロゾームを用いて、各種薬物のCYP3A4による代謝活性を測定した。さらに、摘出小腸組織を用いた実験で得られたデータと比較解析を行い、小腸における薬物の抽出率に対する、P-糖蛋白質とCYP3A4の寄与率を分離評価した。
3.薬物代謝酵素とトランスポータの協働機能の速度論的解析:小腸上皮細胞における薬物、および代謝物の動態を記述し得る速度論モデルを用いて、上記の実験によって得られたデータを解析し、薬物の透過(吸収)障壁としての薬物代謝酵素とトランスポータの協働機能を評価した。さらに、薬物併用時の薬物間相互作用についても検討を加えた。
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