マウスの皮膚血管透過性を用いた敗血症性ショック予防薬開発のための基礎的研究

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11672279
• 研究機関: 東京女子医科大学
• 研究代表者: 藤井 恵美子 東京女子医科大学, 医学部, 助教授 (20075493)
• 研究分担者: 入江 かをる 東京女子医科大学, 医学部, 助手 (50075496)
• キーワード: 敗血症性ショック / エンドトキシン / 細静脈血管透過性亢進作用 / エンドトキシントレランス / 副腎皮質ホルモン / サイトカイン / 一酸化窒素 / プロスタグランジン

研究概要

【目的】敗血症時には過剰な一酸化窒素(NO)産生が低血圧やショックの誘因となると考えられている。我々は、グラム陰性桿菌のエンドトキシン(LPS)による血管透過性亢進作用には誘導型NO合成酵素(iNOS)により作られるNO、サイトカイン、プロスタグランジンが関与することを明らかにした。一方、少量のLPS前処置によりその後に投与したLPSによる血管透過性が抑制される現象(トレランス)にもNOが関与し、サイトカイン(TNF-α、IL-1α)、副腎皮質ホルモンも関与することを明らかにした。しかし、トレランス成立の機序は充分解明されていない。本研究では副腎皮質ホルモンがサイトカインやNOにどのように関与してトレランスを生じるかを調べた。
【成績】少量のLPSを腹腔内投与し、血中コルチコステロン、血中サイトカイン(TNF-α)、血中NOx(NO2+NO3、NOの代謝物)を経時的に測定し、血管透過性トレランスとの関連を調べた。LPSトレランスは、LPS前処置2時間以降24時間までみられるが、2日後には消失する一過性のものである。LPS前処置4時間では、血中コルチコステロン値、TNF-α量、NOx量のいずれも増加した。NOx量は、24時間後も増加していたが、2日後には対照値に戻った。
【結語】LPSトレランスの成立機序を血管透過性を指標に色素漏出法で研究し、副腎摘出、抗サイトカイン抗体、NO合成酵素阻害薬を用いて、薬理学的にコルチコステロン、TNF-α、NOが関与することを明らかにしてきた。本研究ではトレランス成立時にコルチコステロン、サイトカイン、NOが直接的に関与していることが明らかとなった。今後、これらの関連性が明らかになれば、重症敗血症の危険性がある患者に予防的に応用できる薬物を開発できる可能性があると考えられる。

研究成果

• [文献書誌] Emiko FUJII: "Role of various inflammatory mediators in lipopolysaccharide(LPS)-induced increase in vascular permeability studied in mouse skin"Inflamm. Res.. 46 Suppl III. S252 (1997)
• [文献書誌] 藤井恵美子: "エンドトキシンおよびリポタイコ酸によるマウス皮膚炎症反応の比較"臨床薬理. 29(1,2). 137-138 (1998)
• [文献書誌] Emiko FUJII: "Suppressive effects of phosphodiesterase (PDE) inhibitors and β-adrenoceptor agonists on the dermal vascular permeability change induced by lipopolysaccharide(LPS) in mice"Jpn. J. Pharmacol.. 76 Suppl I. 160 (1998)
• [文献書誌] Emiko FUJII: "Inducible nitric oxide synthase(iNOS)-deficient mice show altered dermal vascular permeability elicited by lipopolysaccharide"Jpn. J. Pharmacol.. 76 Suppl I. 62 (1998)
• [文献書誌] Emiko FUJII: "Maicrovascular permeability change induced by platelet-activating factor is impaired in diabetic mice"Microvasc. Res.. 58. 74-78 (1999)
• [文献書誌] Emiko FUJII: "Role of endogenous nitrie oxide in the nitric oxide donor-induced plasma extravasation of mouse skin"Eur. J. Pharmacol.. 377. 219-222 (1999)