| 研究概要 |
急性毒性を示さない量である1mg/kq/dayのカドミウム(Cd)を連続投与すると、蓄積Cdの86%が肝臓に分布するのに対して、慢性毒性発現臓器である腎臓へは13%しか分布しない。しかし、Cd蓄積マウスに肝障害を起こすと、肝臓に蓄積したCdが腎臓に再分布し、腎障害を起こすと腎臓Cd蓄積量が減少した。その際、臓器蓄積量と最も高い正の相関を示した赤血球Cd濃度ではなく、血漿Cd濃度およびメタロチオネイン(MT)濃度が顕著に増加した。したがって、Cdの低濃度暴露において慢性毒性発現臓器である腎臓でのCd蓄積量が低くても、その後に生じた肝障害によって肝臓に高濃度分布したCdが腎臓に再分布することによって腎障害をおこしたり、その発現を早める可能性があることが明らかになり、その際血漿MT濃度がその指標になりうると考えられる。ところで、細胞中のCdはMTと結合することによって無毒化されて蓄積している。細胞内でMTに結合して蓄積しているCdは過酸化水素やヒドロキシラジカルなどによるチオール基の酸化に伴って遊離した。また、銅や水銀の添加によっても結合金属の置換反応に伴って、MTからのCdの遊離が認められた。さらに、MTと同様に細胞質に存在するCu,Zn-SOD活性はCd-MTでは全く影響を受けなかったが、これらの処理で遊離したCdによって強く阻害された。また、初代培養肝細胞を用いた実験でも、Cd蓄積量が高いほど無機水銀添加による遊離Cd量が高く、より低濃度の無機水銀で細胞毒性を示した。このようなMTからのCdの遊離はCd蓄積マウスに無機水銀あるいはラジカル生成物質である鉄ニトリロ三酢酸錯体投与によっても認められた。したがって、MTと結合した型で無毒化されて蓄積しているCdもMTのチオール基の酸化や結合金属置換等により、MTから遊離し、再び毒性を発現する可能性を示した。
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