| 研究概要 |
申請者らは鉄イオン代謝のマスター遺伝子であるRNA結合蛋白,IRP2(iron regulatory protein 2)が鉄イオン存在下でのみプロテアソームで分解されること,分解に先立ち鉄イオンにより酸化修飾を受けることがシグナルとなって,ユビキチン修飾を受けることを示してきた.昨年度は本研究によりアルミニウムの存在により,細胞内でIRP2の鉄依存性分解が抑制されること,また,in vitroにおいてアルミニウムはIRP2の鉄イオンによる酸化変化を抑制することを示し,IRP2に鉄結合部位が存在し,その鉄結合部位に鉄イオンが結合することより生じる酸化変化がIRP2のユビキチン修飾のシグナルとなること,アルミニウムがIRP2の鉄結合部位と高い親和性を有することを示した.ユビキチン修飾に関与する酵素群はE1,E2,E3(ユビキチンリガーゼ)の3群からなり,そのうちE3が基質特異性を決定している.現在,IRP2をモデル系として酸化的修飾がシグナルとなるユビキチン修飾を触媒するE3同定を進めている.これまでにIRP2の鉄依存性分解に必須なIRP2特異ドメイン(IDDドメイン)を細胞内に発現させた際にIDDドメインが鉄依存的にIRP2のユビキチン修飾のE3(IRP2-E3)と結合することを明らかにした.すなわち,IDDドメインは鉄結合,鉄による酸化,IRP2-E3による認識の全てに必須のドメインであることが明らかとなった.現在はそのアッセイ系を用いてIRP2-E3の同定を進めている.また,順天堂大学・水野美邦教授,都立臨床研・田中啓二部長と共同で,家族性パーキンソン病の原因遺伝子Parkinがユビキチンリガーゼであることも明らかにした.
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