| 研究課題/領域番号 |
11680746
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
神経解剖学・神経病理学
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| 研究機関 | 麻布大学 (2000-2001)
理化学研究所 (1999) |
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研究代表者 |
村山 洋 麻布大学, 環境保健学部, 講師 (20301781)
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| 研究分担者 |
高島 明彦 理化学研究所, アルツハイマー病研究チーム, チームリーダー(研究職) (00154774)
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| 研究期間 (年度) |
1999 – 2001
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| キーワード | アルツハイマー病 / FTDP17 / タウ蛋白質 / 酵母Two-hybrid / 神経細胞死 |
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| 研究概要 |
老年期痴呆症の主な原因の一つであるアルツハイマー病の患者脳に認められる神経原線維変化は、老人斑とともにこの疾患の特徴的な病理学的所見であり、病変部では微小管結合蛋白質タウが神経細胞内に高度に蓄積していることが認められる。神経原線維変化の出現が痴呆症の進行とよく相関することが報告されていて、この病変の形成過程すなわちタウの蓄積メカニズムを明らかにすることは病因解明において重要である。一方、痴呆を伴う家族性タウオパチー(FTDP17)の遺伝学的解析にから原因としてタウ遺伝子の変異が同定された事実は、タウが直接痴呆症の発症に関与していることを強く示唆している。本研究では、タウの生理的機能を明らかにし、アルツハイマー病を含むタウオパチーにおける神経細胞死に対してタウがどのように関与しているのかを明らかにする目的でタウと相互作用するタンパク質の検索を行った。全長タウをbaitとした酵母two-hybrid法による検索において、ヒト脳cDNAライブラリーからPAX6とJAB1がタウ結合蛋白質の候補として同定された。このうちPAX6に関してタウとの相互作用を検討した。PAX6とタウのcDNAをCOS7細胞に導入した実験から、細胞内でタウがPAX6と結合することが認められた。PAX6の細胞内レベル(量)を検討した結果、タウがその微小管結合領域を介してPAX6細胞内レベルの調節に関与している可能性が示唆された。我々は、すでにヒト野生型および変異型タウcDNAを導入したマウスを作成し、タウ遺伝子のミスセンス変異が神経原線維変化に寄与することを確認している。今後このトランスジェニックマウスの脳内におけるタウおよびPAX6の動態を解析し、タウ-PAX6の相互作用の役割を詳細に解析する予定である。またJAB1に関しては、現在解析中である。
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