突然変異と発がんの制御機構

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11694100
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 研究機関: 福岡歯科大学
• 研究代表者: 関口 睦夫 福岡歯科大学, 歯学部, 教授 (00037342)
• 研究分担者: 真田 正幸 福岡歯科大学, 歯学部, 講師 (40084264) ; 作見 邦彦 九州大学, 生体防御医学研究所, 助手 (50211933) ; 早川 浩 九州大学, 医学部, 助手 (70150422)
• キーワード: 活性酵素 / 発がん / 突然変異 / 遺伝子ターゲティング / 遺伝子クローニング / 酸化RNA / 細胞株 / マウス

研究概要

細胞内の代謝過程で生じる活性酸素は細胞の種々の成分を傷つけるが、中でもグアニンの酸化は突然変異をひき起こし、発がんや老化の原因になると考えられる。細胞はそのようなDNAの傷を修復し、あるいは傷の生じるのを防ぐ機構をもっている。大腸菌を用いた先駆的な研究から我々は防御機構を担うと考えられる酵素の遺伝子を同定することができたのでそれを手がかりとして哺乳動物の対応する遺伝子MTH1をクローニングすることに成功した。遺伝子ターゲティングの手法を用いてMTH1遺伝子を欠くマウスを作製することに成功したので、そのマウスの発がんを調べたところ確かに正常のマウスよりも高い頻度で肝や肺にがんを生じることがわかった。果たしてそれが細胞レベルの変化に基いているかどうかを知るため、細胞株の樹立をはかるべく研究を進めている。グアニン塩基の酸化はRNAやその前駆体においても起こるので、それを防ぐ機構としてMTH1遺伝子産物が働くかどうか、さらに酸化されたRNAをとり除く機構があるかどうかについても検討した。これらの研究のために本年度は早川がフランスを訪れ、またRadmanとTaddeiが福岡を訪問して共同研究を行った。

研究成果

• [文献書誌] H.Hayakawa: "Metabolic fate of oxidized guanine ribonucleotides in mammalian cells"Biochemistry. 38. 3610-3614 (1999)
• [文献書誌] H.Oda: "Multi-forms of human MTH1 polypeptides produced by alternative translation initiation and single nucleotide polymorphism"Nucl.Acids Res.. 27. 4335-4343 (1999)
• [文献書誌] Y.Fujii: "Functional significance of the conserved residues for the 23 residue module among MTH1 and MutT family proteins"J.Biol.Chem.. 274. 35251-38259 (1999)
• [文献書誌] R.Inoue: "Characterization of human polymorphic O-methylguanine-DNA methyltransferase"Pharmacogenetic. 10. 59-66 (2000)
• [文献書誌] H.Kawate: "A defect in a single allele of the Mlh1 gene causes dissociation of killing and tumorigenic action of an alkylating carcinogen in methyltransferase-deficient mice"Carcinogenesis. 21-2. 301-205 (2000)