1999 年度実績報告書

ポリアミン及びその誘導体によるグルタミン酸受容体活性制御機構

研究課題

研究課題/領域番号	11694246
研究種目	基盤研究(B)
研究機関	千葉大学
研究代表者	五十嵐一衛千葉大学, 薬学部, 教授 (60089597)
研究分担者	白幡晶城西大学, 薬学部, 助教授 (50150107) 柏木敬子千葉大学, 薬学部, 助手 (80169424) 柿沼喜己千葉大学, 薬学部, 助教授 (80134394)
キーワード	ポリアミン / スペルミン / NMDA受容体 / アミノグリコシド / 難聴 / 調節領域 / イフェンプロジル
研究概要	1.神経の可塑性に関与するNMDA受容体活性はポリアミン、特にスペルミンにより脱分極時の促進、過分極時の阻害と二面的に調節されている。私達はこれまでに、スペルミンによる促進と阻害に関与するNMDA受容体上のアミノ酸残基の同定を、既にポリアミン結合部位か同定されているポリアミン輸送系を構成するポリアミン結合蛋白質とのホモロジー検索に基づき作製した-アミノ酸置換変異NMDA受容体の活性測定により試みてきた。本年度は新たにD170、E181、B185、E297、D303がスペルミンによる活性促進に関与していることを見出した。この部位はNMDA受容体上のアゴニスト結合領域(S-domain)のN未端側に位置しており、調節領域(R-domain)と命名した。コンピューターで立体構造を解析すると、R-domainとS-domainの構造は非常に類似していた。 2.ストレプトマイシンをはじめとするアミノグリコシド系抗生物質は、難聴を起こす副作用のため使用が限局されている。私達は-アミノ酸置換変異NMDA受容体に対するアミノグリコシド系抗生物質の効果を測定し、アミノグリコシド系抗生物質がNMDA受容体上の活性促進に関与するスペルミン結合部位に結合し、NMDA受容体活性を促進していることを明らかにした。 3.脳機能改善薬であるイフェンプロジルがNMDA受容体上の調節領域(R-domain)に結合し、ポリアミンの活性促進効果を打ち消すこと、並びにNMDA受容体活性自身を阻害することを明らかにした。

研究成果
(6件)

すべてその他

すべて文献書誌 (6件)

[文献書誌] F. Antognoni et al.: "Transcriptional inhibition of the operon for the spermidine uptake system by the substrate binding protein PotD."J. Biol. Chem.. 274. 1942-1948 (1999)
[文献書誌] H. Tomitori et al.: "Identification of a gene for a polyamine transport protein in yeast"J. Biol. Chem.. 274. 3265-3267 (1999)
[文献書誌] T. Masuko et al.: "A regulatory domain (R1-R2) in the amino terminus of the N-methyl-D-aspartate receptor: Effects of spermine, protons, and infenprodil, and structural similarity to bacterial leucine/isoleucine/valine binding protein"Mol. Pharmacol.. 55. 957-969 (1999)
[文献書誌] T. Masuko et al.: "Stimulatory and inhibitory properties of aminoglycoside antibiotics at N-methyl-D-aspartate receptors"J. Pharmacol. Exp. Ther.. 290. 1026-1033 (1999)
[文献書誌] M. Yoshida et al.: "Polyamine stimulation of the synthesis of oligopeptide-binding protein (OppA): Involvement of a structural change of the Shine-Dalgarno sequence and the initiation codon AUG in OppA mRNA"J. Biol. Chem.. 274. 22723-22728 (1999)
[文献書誌] K. Nishimura et al.: "Gene structure and chromosomal localization of mouse S-adenosylmethionine decarboxylase"Gene. 238. 343-350 (1999)

1999 年度 実績報告書

ポリアミン及びその誘導体によるグルタミン酸受容体活性制御機構

研究代表者

五十嵐 一衛 千葉大学, 薬学部, 教授 (60089597)

研究成果

[文献書誌] F. Antognoni et al.: "Transcriptional inhibition of the operon for the spermidine uptake system by the substrate binding protein PotD."J. Biol. Chem.. 274. 1942-1948 (1999)

[文献書誌] H. Tomitori et al.: "Identification of a gene for a polyamine transport protein in yeast"J. Biol. Chem.. 274. 3265-3267 (1999)

[文献書誌] T. Masuko et al.: "A regulatory domain (R1-R2) in the amino terminus of the N-methyl-D-aspartate receptor: Effects of spermine, protons, and infenprodil, and structural similarity to bacterial leucine/isoleucine/valine binding protein"Mol. Pharmacol.. 55. 957-969 (1999)

[文献書誌] T. Masuko et al.: "Stimulatory and inhibitory properties of aminoglycoside antibiotics at N-methyl-D-aspartate receptors"J. Pharmacol. Exp. Ther.. 290. 1026-1033 (1999)

[文献書誌] M. Yoshida et al.: "Polyamine stimulation of the synthesis of oligopeptide-binding protein (OppA): Involvement of a structural change of the Shine-Dalgarno sequence and the initiation codon AUG in OppA mRNA"J. Biol. Chem.. 274. 22723-22728 (1999)

[文献書誌] K. Nishimura et al.: "Gene structure and chromosomal localization of mouse S-adenosylmethionine decarboxylase"Gene. 238. 343-350 (1999)

1999 年度実績報告書

五十嵐一衛千葉大学, 薬学部, 教授 (60089597)