| 研究課題/領域番号 |
11694253
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(B)
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 研究分野 |
医薬分子機能学
|
|---|
| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
|---|
研究代表者 |
山田 幸子 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 教授 (10014078)
|
|---|
| 研究分担者 |
山本 惠子 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 助手 (90147017)
清水 正人 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 助教授 (50126231)
REISCHL Wolfgang University of Vienna Institute of Organic Chemistry Associate Professor
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
1999 – 2000
|
| キーワード | ビタミンD / 核内受容体 / ホモロジーモデリング / アナログ / ノンステロイドビタミンD / 作用分離 / 構造活性相関 / 三次元構造 |
|---|
| 研究概要 |
1)ビタミンD受容体(VDR)のリガンド結合領域の三次元構造を、同一の核内受容体サブファミリーに属し、最もホモロジーの高いヒトレチノイン酸受容体(hRARγ)の結晶構造に基づいてコンピューター的にホモロジーモデリング法で構築した。天然リガンド(1、25-(OH)2D3)をリガンド結合ポケット(LBP)にドックし、LBP内でリガンドと相互作用を持つアミノ酸残基を同定した.その正当性は、点変異実験によって証明した.すなわち、リガンドと相互作用を持つと予測されるアミノ酸残基体の点変異体を全て作成し、それらの生物活性(1,25-(OH)2D3との結合性および遺伝子転写活性化能)を検討することで評価した。LBPを形成するアミノ酸残基とリガンドと相互作用を持つアミノ酸残基は、ほぼ同時に報告された変異VDR(結晶化のために人工的に構造修飾された変異体)の結晶構造と良く一致した。この結果から、我々のモデルの正当性が評価されると共に25%程度の同一性をもつ核内受容体の三次元構造がかなりの信頼性をもってホモロジーモデルできることを証明した。また、LBPの三次元構造に基づく構造基盤設計が可能となった.
2)上記VDR三次元構造に基づいて、ビタミンDのAおよびC環部にベンゼン環を導入したノンステロイドビタミンDを構造基盤設計した.それらは、パラヂウム触媒を用いるsuzukiカップリングを鍵反応にして合成した.現在約10種の合成に成功している。これらの生物活性、VDR結合活性とVDR支配遺伝子の転写活性化、は現在検討中である.その他、10種のA環フッ素化ビタミンDの合成に成功した.また、安価なD-グルコースを原料に用いる19-ノルビタミンDのA環シントンの新合成法を確立した
|
