糖尿病網膜症における血管内皮増殖因子(VEGF)の発現メカニズムの解明

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11694267
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 本田 孔士 京都大学, 大学院・医学研究科, 教授 (90026930)
• 研究分担者: 高木 均 京都大学, 大学院・医学研究科, 講師 (70283596)
• キーワード: 血管内皮増殖因子 / アンジオテンシン / アンジオポイエチン / Tie2 / 糖尿病網膜症 / 虚血 / 低酸素 / 周皮細胞

研究概要

本研究は網膜症発症や単純性網膜症など網膜症初期変化の分子機構を明らかにし、網膜症そのものを予防、根治する治療法の開発を目指すものである。網膜症の初期変化である血管透過性、血管増殖、血栓形成を血管内皮増殖因子、(VEGF)が単独で起こすことができることや網膜症発症前より網膜において増加していることよりVEGFの発現増加が網膜症初期変化の主要原因として示唆されている。近年のアンギオテンシン変換酵素阻害剤の網膜症阻害効果や網膜症眼でのアンジオテンシン系の増加の報告よりレニンーアンギオテンシン系の役割が推測されている。我々はVEGF発現増加の分子機構としてレニンーアンギオテンシン系の役割を検討した。周皮細胞においてAIIがVEGFの分泌刺激となること、この作用はVEGFのpromoterのAP-1領域を介するものであることを発見し、周皮細胞がパラクライン的なVEGFを介して血管新生に関与することを見出した。この結果よりAIIやAP-1の抑制により網膜症初期のVEGF発現を制御し、網膜症の発症や初期変化を阻害できる可能性が示唆された(Otani,et al IOVS in press)。網膜症初期変化のもう一つの原因として周皮細胞の脱落が血管透過性亢進や血管増殖の引き金となることがよく知られている。このような周皮細胞を制御するアンジオポイエチンとその受容体Tie2の役割について検討した。ストレプトゾトシン糖尿病ラットにおいてアンジオポイエチン1やTie2には変化がないものの、アンジオポイエチン2だけが選択的に発現増加することが見出された。また、アンジオポイエチン2の発現部位には周皮細胞が減少していることがin situ hybridizationおよび二重免疫染色により観察された。このことより網膜症初期においてアンジオポイエチン2が選択的に増加することにより周皮細胞脱落の原因となっていることが示唆される。また、増殖期だけでなく初期網膜症においても白血球などによる機能的血管閉塞により網膜虚血が存在することが示唆されている。網膜血管内皮細胞は虚血によりアンジオポイエチン2を選択的に増加することが観察された(Oh et al,J Biol Chem 1999;274:15732-15739)。網膜症初期においても低酸素によりアンジオポイエチン2が増加し周皮細胞脱落の原因となっていることが推測される。以上の結果よりアンジオテンシンやアンジオポイエチン2、さらにその発現機構を制御することによりVEGFや周皮細胞の脱落を阻害して、網膜症初期変化を抑制できる可能性が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Takagi H 他: "New surgical approach for removing massive foveal hard exudates in diabetic macular edema"Ophthalmology. 106. 249-257 (1999)
• [文献書誌] Suzuma K. 他: "Expression of thrcmbospondin-1 in ischemia-induced retinal neovascularization"Am J Pathol. 154. 343-354 (1999)
• [文献書誌] Oh H. 他: "Hypoxia and vascular endothelial growth factor selectively upregulate angiopoietin 2 in bovine retinal microvascular endothelial cells"J Biol Chem. 274. 15732-15739 (1999)
• [文献書誌] Koyama S.他: "Tranilast inhibits protein kinase C-dependent signaling pathway linked to angiogenic activities and gene expression of retinal microcepillary endothelial cells"Br J Pharmacol. 127. 537-545 (1999)
• [文献書誌] Oh H. 他: "The potential angiogenic role of wacrophages in the formation of Choroidal neovascular membranes"Invest Ophthalmol Vis Sci. 40. 1891-1898 (1999)
• [文献書誌] Suzuma I. 他: "17β-estradiol increases vascular endothelial growth factor receptor-2 and promotes DNA synthesis in retinal microvascular endothelial cells"Invest Ophthalmol Vis Sci. 40. 2122-2129 (1999)
• [文献書誌] Otani A. 他: "Expressions of angiopoietins and Tie2 in human choroidal neovascular membranes"Invest Ophthalmol Vis Sci. 40. 1912-1920 (1999)
• [文献書誌] Otani A. 他: "Angiotensin stimulates vascular endothelial growth factor expression in Dovine retinal microvascular cells"Invest Ophthalmol Vis Sci. (in press).