原発性胆汁性肝硬変の病因解析および治療法開発のための共同研究

2001 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 11694287
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内科学一般
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 中村 稔 九州大学, 医学部・附属病院, 助手 (40217906)
• 研究分担者: 西村 泰治 熊本大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (10156119) ; 福井 宣規 九州大学, 医学研究院, 助教授 (60243961) ; 笹月 健彦 九州大学, 医学研究院, 教授 (50014121) ; 松下 祥 熊本大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (50167649)
• 研究期間 (年度): 1999 – 2001
• キーワード: 原発性胆汁性肝硬変 / 自己免疫性疾患 / 免疫制御 / 抗原特異的治療法 / ミトコンドリア抗原 / T細胞エピトープ / アナログペプチド / 免疫応答

研究概要

【研究目的】PBCの病態形成に深く関わっていると考えられる抗ミトコンドリア抗体の対応抗原のT細胞のエピトープを同定し,抗原特異的T細胞による抗原認識様式を解析することより病因分子を明らかにし,この情報をもとに抗原特異的な免疫療法を開発する.
【研究方法・結果】PBC患者および健常者よりヒトPDC-E2 163-76ペプチド特異的T細胞クローンを樹立した.ヒトPDC-E2 163-176ペプチド上のT細胞エピトープと相同性を示す微生物等の外来抗原および自己抗原をコンピューターホモロジーサーチで検索し,合成ペプチドを作成した.T細胞クローンとこれらの合成ペプチドとの反応性を検討し,ペプチド間での交差反応性を解析した.その結果,PDC-E2 163-176反応性T細胞はPBCの病因と深く関係していることが推定される.興味あることにクローン化T細胞のTCRリガンドの認識は多様性に富むが,アナログペプチドとの反応からExDKとEIExDの2つのモチーフが同定された.さらに、それぞれのモチーフサーチにより,T細胞の中に複数の細菌由来のペプチドと反応するT細胞が存在していることが明らかになった.
【結論】T細胞のTCRリガンド認識における分子相同性機構が自己免疫疾患の発症や対応抗原の拡がりに関与している可能性が強く示唆された.今後、これらのPDC-E2 163-176反応性T細胞の役割および抗原特異的な免疫療法の開発に向けて,in vitroの胆管障害のアッセイ方法の確立やPBC動物モデルの開発,さらには免疫学的治療戦略として,自己抗原反応性T細胞のアナジーへの誘導,あるいはTh2タイプの細胞への誘導方法の開発が望まれる.

研究成果

• [文献書誌] Fukushima, N., Ikematsu, H..Nakamura, M., et al.: "Nucleotide variations amongst V, genes of AMA-producing B cell clones in primary biliary cirrhosis"Journal of Autoimmunity. 14・3. 247-257 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Shimoda, S., Nakamura, M., Shigematsu H., et al.: "Mimicry peptides of human PDC-E2 163-176 peptide, the immunodominant T-cell epitope of primary biliary cirrhosis"Hepatology. 31・6. 1212-1216 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Shigematsu, H., Shimoda, S., Nakamura, M., et al.: "Fine specificity of T cells reactive to human PDC-E2 163-176 peptide. the immunodominant autoantigen in primary biliary cirrhosis : Implications for molecular mimicry and cross-recognition among mitochondrial autoantigens"Hepatology. 32・5. 901-909 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Nishio, A., Keeffe, E.B., Ishibashi, H., et al.: "Diagnosis and treatment of primary biliary cirrhosis"Medical Sci ence Monitoring. 6・1. 181-193 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 中村稔, 下田慎治, 石橋大海: "原発性胆汁性肝硬変(PBC)におけるT細胞認識抗原の多様性と交差認識"日本臨床免疫学会会誌. 23・6. 221-226 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Ishibashi, H.: "Are PBC and AIC reflective of the pendulum of a clock and therefore represent a "phase" of the same disease?"Journal of Gastroenterolory Hepatology. (in press). (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Ishibashi, H., et al.: "Autoimmune Liver Disease -Its Recent Advances"Elsevier Science B.V.. 264 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Ishibashi, H., Shigematsu, H., Shimoda, S., Nakamura, M.: "Antigen peptide analog - Induction of T cell anergy in primary biliary cirrhosis"Internal Medicine. 38(2). 173-175 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Quaranta, S., Van de Water, J., Ishibashi, H., Rosina, F., Coppel, R., Gershwin, M.E.: "The immunopathogenesis of primary biliary cirrhosis"Hepato-Gastroenterol. 46. 3041-3047 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Nishio, A., Keeffe, E.B., Ishibashi, H., Gershwin, M.E.: "Diagnosis and treatment of primary biliary cirrhosis"Med Sci Monit. 6(1). 181-193 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Fukushima, N., Ikematsu, H., Nakamura, M., Matsui, M., Shimoda, S., Hayashida, K., Niho, Y., Koike, K., Gershwin, M.E., Ishibashi, H.: "Nucleotide variations amongst VH genes of AMA-producing B cell clones in primary biliary cirrhosis"J Autoimmunity. 14(3). 247-257 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Nishio, A., Coppel, R., Ishibashi, H., Gershwin, M.E.: "The pyruvate dehydrogenase complex as a target autoantigen in primary biliary cirrhosis. in Diagnosis and treatment of primary biliary cirrhosis. Bailliere's Best Practice & Research"Clinical Gastroenterology. 14(4). 535-547 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Shimoda, S., Nakamura, M., Shigematsu, H., Tanimoto, H., Gushima, T., Gershwin, M.E., Ishibashi, H.: "Mimicry peptides of human PDC-E2 163-176 peptide, the immunodominant T-cell epitope of primary biliary cirrhosis"Hepatology. 31(6). 1212-1216 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Shigematsu, H., Shimoda, S., Nakamura, M., Matsushita, S., Nishimura, Y., Sakamoto, N., Ichiki, Y., Niho, Y., Gershwin, M.E., Ishibashi, H.: "Fine specificity of T cells reactive to human PDC-E2 163-176 peptide, the immunodominant autoantigen in primary biliary cirrhosis : Implications for molecular mimicry and cross-recognition among mitochondrial autoantigens"Hepatology. 32(5). 901-909 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Tanaka A, Borchers AT, Ishibashi H, Ansarif AA, Gershwin ME: "Genetic and familial considerations of primary biliary cirrhosis"Am J Gastroenterol. 96(1). 8-15 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ishibashi H: "Are primary biliary cirrhosis and autoimmune cholangitis reflective of the pendulum of a clock and therefore represent a 'phase' of the same disease?"J Gastroenterol Hepatol. 16(2). 121-123 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ishibashi H, Kamihira T, Shimoda S.: "Bile duct cell apoptosis : a rare event in primary biliary cirrhosis?"Digest Liver Dis. 33(2). 122-124 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Van de Water J, Ishibashi H, Coppel RL, Gershwin ME: "Molecular mimicry and primary biliary cirrhosis : Premises not promises"Hepatology. 33(4). 771-775 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より