1999 年度実績報告書

胸腺におけるT細胞レパトワ決定機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号	11694289
研究種目	基盤研究(B)
研究機関	九州大学
研究代表者	笹月健彦九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (50014121)
研究分担者	山本健九州大学, 生体防御医学研究所, 助手 (60274528) 白澤専二九州大学, 生体防御医学研究所, 助手 (10253535) 福井宣規九州大学, 生体防御医学研究所, 助教授 (60243961)
キーワード	胸腺内T細胞分化 / 正の選択 / 抗原ペプチド / MHC / TCR / 単一MHC / ペプチド複合体 / CDR3
研究概要	T細胞は胸腺での分化過程において、そのTCRによるMHC/自己抗原ペプチド複合体認識の結果、正及び負の選択を受け、免疫応答に寄与するT細胞レパートリーが決定される。我々は、これまでにI-A^b/Eα52-68複合体を単一MHCクラスII/ペプチド複合体として発現するトランスジェニック-ノックアウトマウス(Tg-KOo) を樹立し、TCRβ導入遺伝子の存在下でそのTCRαレパートリーを解析することで、正の選択においても特異的TCR-ペプチド相互作用が関与し得ることを明らかにした。そこで、ペプチドの構造が正の選択に及ぼす影響を解析する目的でEα52-68のTCRコンタクト部位を詳細に解析し、これに相当する60位のロイシンをリジンに置換したアナログペプチド(60K)を単一I-A^b/ペプチド複合体として発現するマウスを樹立し、TCRα鎖、β鎖共に自由度を有する生理的条件下で、CD4^+T細胞分化を比較解析した。I-A^b/Eα52-68複合体上で、極めて多様なTCRを発現する多くのCD4^+T細胞が分化するのに対して、I-A^b/60K複合体を発現する2系統のTg-KOにおいては、胸腺における複合体発現がI-A^b/Eα52-68複合体のそれと同程度であるにもかかわらず、CD4^+T細胞の分化は極端に減少しており、またそのTCRはCDR3ループの長さやアミノ酸組成の点で極めて制限されていた。以上より、抗原ペプチドの構造そのものが、正の選択の効率に影響することを世界に先駆けて明らかにするとともに、正の選択における'degeneracy'と'specificity'が選択に関与する抗原ペプチドによって決定されるというモデルを提唱した。

研究成果
(12件)

すべてその他

すべて文献書誌 (12件)

[文献書誌] Kawamura K. et al: "Induction of autoimmune encephalitis by proteolipid protein 95-116-spetific T cells from HLA-DR2(DRB1*1502)transgenic mice."J. Clin. Invest.. (in press).
[文献書誌] Shirasawa S. et al: "Rnx-deficiency results in congenital central hypoventilation."Mature Genet.. (in press).
[文献書誌] Hamaguchi K. et al: "Analysis of tumor necrosis factor-α promoter polymphopism in type 1diabetes: HLA-B and-DRB1 alleles are primarily associated with the disease in Japanese."Tissue Antigens. 55. 10-16 (2000)
[文献書誌] Djoulah S. et al: "A new predictive model for insulin-dependent diabetes mellitus susceptibility based on combinations of molecular HLA-DRB1 and HLA-DQB1 pockets."Tissue Antigens. 54. 341-348 (1999)
[文献書誌] Savoie CJ. et al: "The peptide binding motif of HLA-A*0217."Immunogenetics. 49. 567-570 (1999)
[文献書誌] Nishimura H. et al: "MHC class II-dependent NK1.1^< +>γδTcells are induced in mice by Salmonela infection."J. Immunol.. 162. 1573-1581 (1999)
[文献書誌] Sano T. et al: "Spontaneous clustering of Thy-1 antigens on CD4^< +> CD8^< +> thymocytes lacking TRC engagement by MHC/peptide complexes."Eur. J. Immunol.. 29. 403-412 (1999)
[文献書誌] Hoglund P. et al: "Initiation of autoimmune diabetes by developmentally regulated presentation of islet cell antigens in the pancreatic lymph nodes."J. Exp. Med.. 189. 331-339 (1999)
[文献書誌] Matsumoto I.. et al: "Arthritis provoked by linked T and B cell recognition of a glycolytic enzyme."Science. 286. 1732-1735 (1999)
[文献書誌] Madsen L. et al: "Mice lacking all conventional MHC class II genes."Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 96. 10338-10343 (1999)
[文献書誌] Correia-Neves M. et al: "Amino acid specifying MHC class preference in TCR V alpha 2 regions."J. Immonol.. 163. 5471-5477 (1999)
[文献書誌] Korganow A. S. et al: "From systemic T cell self-reactivity to organ-specific autoimmune disease via immunoglobulins."Immunity. 10. 451-461 (1999)

1999 年度 実績報告書

胸腺におけるT細胞レパトワ決定機構の解明

研究代表者

笹月 健彦 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (50014121)

研究成果

[文献書誌] Kawamura K. et al: "Induction of autoimmune encephalitis by proteolipid protein 95-116-spetific T cells from HLA-DR2(DRB1*1502)transgenic mice."J. Clin. Invest.. (in press).

[文献書誌] Shirasawa S. et al: "Rnx-deficiency results in congenital central hypoventilation."Mature Genet.. (in press).

[文献書誌] Hamaguchi K. et al: "Analysis of tumor necrosis factor-α promoter polymphopism in type 1diabetes: HLA-B and-DRB1 alleles are primarily associated with the disease in Japanese."Tissue Antigens. 55. 10-16 (2000)

[文献書誌] Djoulah S. et al: "A new predictive model for insulin-dependent diabetes mellitus susceptibility based on combinations of molecular HLA-DRB1 and HLA-DQB1 pockets."Tissue Antigens. 54. 341-348 (1999)

[文献書誌] Savoie CJ. et al: "The peptide binding motif of HLA-A*0217."Immunogenetics. 49. 567-570 (1999)

[文献書誌] Nishimura H. et al: "MHC class II-dependent NK1.1^< +>γδTcells are induced in mice by Salmonela infection."J. Immunol.. 162. 1573-1581 (1999)

[文献書誌] Sano T. et al: "Spontaneous clustering of Thy-1 antigens on CD4^< +> CD8^< +> thymocytes lacking TRC engagement by MHC/peptide complexes."Eur. J. Immunol.. 29. 403-412 (1999)

[文献書誌] Hoglund P. et al: "Initiation of autoimmune diabetes by developmentally regulated presentation of islet cell antigens in the pancreatic lymph nodes."J. Exp. Med.. 189. 331-339 (1999)

[文献書誌] Matsumoto I.. et al: "Arthritis provoked by linked T and B cell recognition of a glycolytic enzyme."Science. 286. 1732-1735 (1999)

[文献書誌] Madsen L. et al: "Mice lacking all conventional MHC class II genes."Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 96. 10338-10343 (1999)

[文献書誌] Correia-Neves M. et al: "Amino acid specifying MHC class preference in TCR V alpha 2 regions."J. Immonol.. 163. 5471-5477 (1999)

[文献書誌] Korganow A. S. et al: "From systemic T cell self-reactivity to organ-specific autoimmune disease via immunoglobulins."Immunity. 10. 451-461 (1999)

1999 年度実績報告書

笹月健彦九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (50014121)