| 研究概要 |
我々が独自に見いだした粘膜局所におけるIL-7を介した免疫調節機構およびIL-7レセプター陽性活性化CD4陽性腸管粘膜内リンパ球による炎症惹起機構の考え方を導入することにより、腸管局所免疫機構の特殊性を利用した炎症性腸疾患の新しい治療法を開発しようとする試みを行った。我々はIL-7が腸管上皮にても発現し、腸管粘膜内T細胞の増殖を調節する機構の存在を初めて明らかとし(J Clin Invest 95:2945,1995)、さらに、ヒト炎症性腸疾患におけるIL-7産生障害による活性化CD4陽性粘膜内T細胞のアポトーシス障害を証明した(J Immunol,in press,2000)。本研究では、これらの結果を受けて、IL-7トランスジェニックマウスを作製し大腸炎の発症とその炎症へのCD4陽性粘膜内T細胞の関与を初めて明らかとした(J Exp Med 187:389,1998)(Proc Natl Acad Sci,USA,96:7451,1999)。また、炎症性腸疾患病変部粘膜内T細胞より、特殊なT細胞受容体Vβusageを持ち活性化されたCD4陽性T細胞クローンの樹立に成功していたが(Clin Immunol Immunopathol78:130,1996)、本研究により、CD4分子V1ドメインのCDR3領域のアミノ酸を環状化することにより細胞表面と同じ立体構造を持ったCD4アナログを合成し、実際に粘膜内CD4陽性細胞を標的とした新しい免疫抑制療法を開発する試みを開始した(Eur J Immunol 29:355,1999)。また、炎症から発癌の新たな経路の解明に向け、IL-7トランスジェニック/p53-/-マウスを作製中である。我々は今回の研究の成果を基に、既に、IL-7レセプター陽性の活性化粘膜内T細胞を標的細胞とし、IL-7発現調節、即ちレコンビナントIL-7の投与、抗IL-7レセプター中和抗体の投与、植物毒素サポリントキシン結合IL-7およびジフテリアトキシン結合IL-7(DAB389IL-7)の開発と投与により、IL-7トランスジェニックマウス、TCRαノックアウトマウスにおける慢性大腸炎に対する治療効果を検討し、潰瘍性大腸炎に対する新しい治療方法を計画しており、炎症性腸疾患治療、さらに慢性炎症から大腸癌発癌に対する治療に新しい道が開けると期待される。
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