| 研究概要 |
本研究では、これまでに我々が独自に見いだした腸管粘膜局所におけるIL-7を介した免疫調節機構およびIL-7レセプター陽性活性化CD4陽性腸管粘膜内リンパ球による炎症惹起機構の考え方を導入することにより、腸管局所免疫機構の特殊性を利用した炎症性腸疾患に対する新しい治療法を開発しようとする試みを行った。我々のグループではIL-7が腸管上皮の杯細胞にても発現し、腸管粘膜内のIL-7レセプター陽性T細胞の増殖を調節する機構の存在を初めて明らかとした(J Clin Invest 95:2945,1995)。さらに、ヒト潰瘍性大腸炎における腸管上皮細胞よりのIL-7産生低下による活性化CD4陽性粘膜内T細胞のアポトーシス障害を証明した(submit for publication)。これらの結果を受けて、IL-7トランスジェニックマウスを作製し大腸炎の発症とその炎症へのCD4陽性粘膜内T細胞の関与を初めて明らかとした(J Exp Med 187:389,1998)(Proc Natl Acad Sci,USA,96:7451,1999)。また、炎症性腸疾患病変部粘膜内T細胞より、特殊なT細胞受容体Vβusageを持ち活性化されたCD4陽性T細胞クローンの樹立に成功し、(Clin Immunol Immunopathol 78:130,1996)、病変部におけるCD4陽性T細胞の重要性を証明した。本研究により、CD4分子V1ドメインのCDR3領域のアミノ酸を環状化することにより細胞表面と同じ立体構造を持ったCD4アナログを合成し、実際に粘膜内CD4陽性細胞を標的とした新しい免疫抑制療法を開発し、マウス大腸炎に対する有効性を明らかとした(Eur J Immunol 29:355,1999)。また、ヒトクローン病においてマクロファージから産生されるIL-18が病態形成に重要であることを証明した(Gastroenterology 119:1514,2000)。今回の研究における知見に基づき、我々は、IL-7レセプター陽性の活性化粘膜内T細胞を標的細胞とした、immunotoxin結合IL-7すなわち植物毒素サポリントキシン結合IL-7およびジフテリアトキシン結合IL-7(DAB389IL-7)の開発と、活性化マクロファージを標的としたサポリン結合Mac-1抗体、サポリン結合IL-18抗体を用いたTCRαノックアウトマウス、TNBS免疫大腸炎などの慢性大腸炎モデルに対する治療効果を検討し、炎症性腸疾患に対する活性化細胞を標的とした新しい治療方法を開発中であり、ヒト炎症性腸疾患の治療に新しい道が開けると期待される。
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