CIS/JABファミリー遺伝子の生理機能と情報伝達制御機構に関する共同研究

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11694329
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 吉村 昭彦 久留米大学, 分子生命科学研究所, 教授 (90182815)
• 研究分担者: 甲斐 久史 久留米大学, 医学部, 助手 (60281531) ; 安川 秀雄 久留米大学, 分子生命科学研究所, 助手 (60289361) ; 大坪 素秋 久留米大学, 分子生命科学研究所, 助手 (10211799)
• キーワード: サイトカイン / JAK / STAT / インターフェロン / エリスロポエチン / 胎児造血 / c-Cbl

研究概要

サイトカインは受容体の細胞内ドメインに会合するJAKチロシンキナーゼを介して細胞内にシグナルを伝える。STATはそのシグナルを核へ伝える重要な転写因子のひとつである。一方サイトカインシグナルを負に調節するメカニズムやサイトカイン間のクロストークの分子レベルでの解明も進んできている。われわれはSTAT5の負のフィードバック調節因子であるCIS1,JAKキナーゼの阻害因子であるJABをクローニング、さらにこれらを含むCISファミリーの存在を明らかにした。これらの多くはサイトカイン誘導遺伝子でありSH2ドメインを有する。CISファミリー遺伝子の生理機能を明らかにするためにアメリカのIhle博士との共同研究によってノックアウトマウスを作成し、以下の点を明かにした。
1.JABノックアウトマウスはIFNγ-/-マウスとのかけあわせによって症状が全く見られなくなった。しかしそればかりでなくRag2-/-マウスとのかけあわせによっても症状は消失した。したがってJAB-/-による個体の死はT細胞とインターフェロンγに依存することが示された。JABはT細胞においては活性化を抑え、非リンパ系細胞ではIFNγ感受性を決める分子であることが明かとなった。
2.CIS3-/-ノックアウアトは胎性致死であり、12.5-15日胚では全身での出血が見られた。また特に肝臓では構造が崩れており有核の胎児型赤血球で充満していた。胎児肝細胞をEPO存在下で培養すると野生型マウスにくらべてはるかに大きなBFU-E(前期赤芽球前駆細胞)コロニーが形成された。したがってCIS3は胎児造血幹細胞においてEPO/JAK2シグナルを負に調節する因子であることが示された。
さらにYale大学のBalon博士との共同研究によって多くのチロシンキナーゼを負に制御するc-cblのメカニズムとして、c-cblがRINGフィンガードメインを介してユビキチン化酵素E2と会合することを見い出した。

研究成果

• [文献書誌] Marine JC,et al.: "SOCS1 Deficiency Causes a Lymphocyte-Dependent Perinatal Lethality."Cell. 98・5. 609-616 (1999)
• [文献書誌] Marine JC,et al.: "SOCS3 Is Essential in the Regulation of Fetal Liver Erythropoiesis."Cell. 98・5. 617-627 (1999)
• [文献書誌] Yokouchi M,et al.: "Ligand-induced Ubiquitination of the EGF Receptor Involves the Interaction of the c-Cb1 RING Finger and UbcH7."J.Biol.Chem.. 274・44. 31707-31712 (1999)
• [文献書誌] Aman MJ,et al.: "CIS Associates with the Interleukin-2 Receptor beta Chain and Inhibits IL-2-Dependent Signaling"J.Biol.Chem.. 274・42. 30266-30272 (1999)
• [文献書誌] Cassatella MA,et al.: "Interleukin-10 (IL-10) Selectively Enhances CIS3/SOCS3 mRNA Expression in Human Neutrophils:Evidence for an IL-10-Induced Pathway That Is Independent of STAT Protein Activation."Blood. 94・8. 2880-2889 (1999)
• [文献書誌] Cohney SJ,et al.: "SOCS-3 Is Tyrosine Phosphorylated in Response to Interleukin-2 and Suppresses STAT5 Phosphorylation and Lymphocyte Proliferation."Mol.Cell.Biol.. 19・7. 4980-4988 (1999)