α-グルコシダーゼ阻害剤の梗塞縮小効果のメカニズムの解明-glycogenolysis抑制の下流側にK_<ATP> channelではなくprotein kinase Cがある-

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11770351
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 荒井 正純 岐阜大学, 医学部・附属病院, 助手 (00202721)
• キーワード: protein kinase C / K_<ATP> channel / α-1,6-glucosidase inhibitor / ischemia / glycogen

研究概要

本研究では、α-1,6-glucosidase阻害剤としてN-methy-1-deoxynojirimycin(NMDN)を用いて、以下のことを明らかにした。
1、NMDNの梗塞縮小効果におけるPKCおよびK_<ATP> channelの関与
30分虚血48時間再灌流後のrisk areaにしめる梗塞の割合はNMDNの虚血前投与により有意に減少した(NMDM群17±2%vs.コントロール群46±5%)。このNMDNによる梗塞縮小効果は、PKC阻害剤であるchelerythrineにより完全にブロックされた(梗塞サイズ47±5%)が、KATP channel阻害剤のglibenclamideではブロックされなかった(18±5%)。このことからNMDNの梗塞縮小効果にPKCは重要な役割を果たしているが、K_<ATP> channelは関与していないことが示唆された。
2、NMDNが虚血中のPKCのtranslocationに及ぼす影響
Langendorff灌流心を用いた実験では、虚血による膜分画でのPKC-εの増加がNMDMの虚血前投与により有意にenhanceされた。
3、NMDN投与による虚血中のPKC translocationのメカニズム
NMDMの虚血前投与によるPKC-εの増加は、膜分画のみならず虚血30分の時点では細胞質分画においてもみられた。したがってNMDNによる膜分画でのPKC-εの増加は、単に細胞質から膜へのtranslocationの亢進のみでは説明不能であり、NMDNの投与によるproteolytic enzymeを介するPKC-εの分解の抑制が関与していると推測された。

研究成果

• [文献書誌] Masazumi Arai: "Role of protein kinase C in the reduction of infarct size by N-methyl-1-deoxynojirimycin, an α-1,6-glucosidase inhibitor"British Journal of Pharmacology. (in press).
• [文献書誌] Masazumi Arai: "P-selectin inhibition prevents early neutrophil activation but provides only modest protection against myocardial injury in dogs with ischemia and forty-eight hours reperfusion."Journal of American College of Cardiology. 34・1. 280-288 (1999)
• [文献書誌] Kazuaki Hashimoto: "Role of protein kinase C, KATP channels and DNA fragmentation in the infarct size-reducing effects of the free radical scav enger T-0970."Clin Exp Pharmacol Physiol. 28・3. 193-199 (2001)
• [文献書誌] Tetsuo Matsubara: "Three minutes, but not one minute, ischemia and nicorandil have a preconditioning effect in patients with coronary artery disease."Journal of American College of Cardiology. 35・2. 345-351 (2000)
• [文献書誌] Shiny a Minatoguchi: "A novel anti-diabetic drug, miglitol, markedly reduces myocardial infarct size in rabbits."British Journal of Pharmacology. 128・8. 1667-1672 (1999)
• [文献書誌] Hisato Takatsu: "Granulocyte accumulation in ischemic-reperfused myocardium : assessment with a technetium-99m-labeled antigranulocyte monoclonal antibody in the dog."Journal Nuclear Cardiology. 6・6. 641-650 (1999)