多相性神経伝達物質遊離機構の解明と精神神経疾患に対する新たな治療法開発の試み

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11770532
• 研究機関: 弘前大学
• 研究代表者: 岡田 元宏 弘前大学, 医学部, 助手 (10281916)
• キーワード: 神経伝達 / 開口分泌 / グルタミン酸 / カルバマゼピン / ゾニサミド / カルシウム / カリウム / spreading depression

研究概要

虚血性傷害、痙攣性傷害による神経細胞傷害の発現機序として注目されている、中枢神経系内における過剰興奮の持続状態:spreading depression(SD)の機序解明を目的に、神経伝達物質遊離を司るN型及びP型電位依存性カルシウムチャネル(N-VSCC,P-VSCC)、静止膜電位安定化を司るM型カリウムチャネル(M-VSPC)のSD誘発性神経伝達物質遊離に対する効果を検討した。N-VSCC選択的阻害薬ω-conotoxin GVIA(GVIA)及びP-VSCC選択的阻害薬ω-agatoxin IVA(IVA)はSD誘発性グルタミン酸(Glu)遊離量に効果がなかった。しかし、IVAはSD発現頻度を抑制したが、GVIAはSD発現頻度にも効果がなかった。一方、M-VSPC阻害薬clofirium(CLO)はSD発現を増強し、しかもSD誘発性Glu遊離量をも増強した。これらの結果から、SD誘発性神経伝達物質遊離は、神経伝達物質遊離機構を介した開口分泌ではない可能性が示唆される。痙攣性傷害、感情障害、疼痛性障害に対して有効なcarbamazepine(CBZ)、及び脳保護作用をも有するzonisamide(ZNS)はSD誘発性神経伝達物質遊離量を減弱し、SD発現をも抑制した。持続的脱分極により生じるラット海馬細胞内カルシウム濃度の検討では、刺激開始とともに細胞内カルシウム濃度は増加するが、SD発現期間では、その増加は定状状態に達していた。CBZ,ZNSはこの持続的脱分極刺激による細胞内カルシウム濃度の増加を抑制していた。
以上の結果から、少なくともSDは神経細胞の持続的過剰興奮による神経伝達機構の破綻により生じる可能性が示唆され、興奮性神経伝達物質遊離を規定するP-VSCC機能抑制と、静止膜電位安定化を規定するM-VSPC機能の増強がSD発現を抑制する。これらの結果から、持続的過剰興奮による二次的神経障害を抑制し、痙攣性障害、虚血性障害治療にP-VSCC機能抑制、M-VSPC機能亢進作用を有する薬剤が新たな治療薬として開発可能と考えられる。

研究成果

• [文献書誌] M.Okada, et al.: "Differential effects of adenosine receptor subtypes on release and reuptake on hippocampal serotonine"Eur. J. Neurosci.. 11・1. 1-9 (1999)
• [文献書誌] M.Okada, et al.: "Interaction between purinoceptor subtypes on hippocampal serotonergic transmission using in vivo mirodialysis"Neuropharmacology. 38・5. 707-715 (1999)
• [文献書誌] M.Okada, et al.: "Pharmacological interactions between purinoceptor subtypes and monoamine release using in vivo microdialysis"Recet. Res. Devel. Neurochem.. 2. 369-384 (1999)
• [文献書誌] M.Okada, et al.: "Significant effects of the composition of perfusate and the methods administration of agents in vivo microdialysis"Neurochem. Res.. 24・1. 119 (1999)
• [文献書誌] M.Okada, et al.: "Biphasic effects of zonisamide on serotonergic system in rat hippocampus"Epilepsy Res.. 34・2-3. 187-197 (1999)
• [文献書誌] S.Kaneko, et al.: "Congenital malformations due to antiepileptic drugs"Epilepsy Res. 33・2-3. 145-158 (1999)
• [文献書誌] Y.Kawata, et al.: "Effects of zonisamide on K^+ and Ca^<2+> evoked release of monoamine as well as K^+ evoked intracellular Ca^<2+> mobilization in rat hippocampus"Epilepsy Res. 35・3. 173-182 (1999)
• [文献書誌] S.Kaneko, et al.: "Epilepsy genes : Excitement traced to ion channels"Hirosaki Med. J.. 51 Supp1. S95-S105 (1999)
• [文献書誌] M.Okuyama, et al.: "Factors responsible for the prolongation of school refusal"Psychiatry and Clinicl Neurosciences. 53. 461-469 (1999)
• [文献書誌] 兼子直,他: "神経伝達物質,神経修飾物質遊離機構に対する電位依存性カルシウムイオンチャネルの調整機能"精神薬療基金研究年報. 31. 246-260 (1999)
• [文献書誌] 兼子直,他: "新技術を用いた難治てんかん診断法と治療法の開発の"弘前大学地域共同センター(CJR)平成10年度年報. 2. 51-54 (1999)