ATP感受性K^+チャネルによるグルコースホメオスターシスの制御-ノックアウトマウスによる解析-

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11770640
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 三木 隆司 千葉大学, 大学院・医学研究科, 助手 (50302568)
• キーワード: ATP感受性K^+チャネル / インスリン分泌 / インクレチン / サイクリックAMP

研究概要

研究成果
ATP感受性K^+(K_<ATP>)チャネルは膵β細胞からのグルコースによるインスリン分泌に非常に重要な分子である。しかし、K_<ATP>チャネル欠損マウス(Kir6.2^<-/->)の随時血糖が正常であったことから、我々はKir6.2^<-/->ではK_<ATP>チャネル非依存性にインスリン分泌が惹起されていると考え、以下の検討を行った。
1 Kir6.2^<-/->個体レベルでのインスリン分泌能の検討。
膵β細胞からのインスリン分泌はグルコースのみならず腸管ホルモン(インクレチン)の分泌を介して促進される。個体レベルでインクレチンであるGlucagon-like peptide-1(GLP-1)によるインスリン分泌を検討したところ、Kir6.2^<-/->でもGLP-1処置によりインスリン分泌は著明に増加し、K_<ATP>チャネル欠損状態でもインクレチンによるインスリン分泌反応は保たれていることが示された。
2 単離膵ラ氏島でのインスリン分泌能の検討。
Kir6.2^<-/->から単離した膵ラ氏島を用いてインスリン分泌反応を検討したところ、インクレチンによるインスリン分泌反応は保たれていた。また、Kir6.2^<-/->では低グルコース状態でもインクレチンによりインスリン分泌が惹起されることが明らかになり、K_<ATP>チャネルが欠損した状態ではインクレチンの分泌量が調節されることにより血糖が維持されている可能性が示唆された。
3 新たなインスリン分泌調節分子の同定。
インクレチンはcAMPの増加を介してインスリン分泌増強効果を示す。我々はcAMPと結合する新たな分子cAMP-GEFIIがcAMPによるインスリン分泌調節に関与していることを発見した(Ozakiet al:Nat Cell Biol 2:805,2000)。現在cAMPによるK_<ATP>チャネル非依存性インスリン分泌調節にけるcAMP-GEFIIの役割について検討中である。

研究成果

• [文献書誌] Seino,S.et al.: "Diverse roles of K_<ATP> Channels leamed from Kir6.2 genetically engineered mice."Diabetes. 49. 311-318 (2000)
• [文献書誌] Minami,K. et al.: "Insulin secretion and differential gene expression in glucose-responsive and -unresponsive MIN6 sublines."Am J Physiol Endocrinol Metab. 279. E773-E781 (2000)
• [文献書誌] Gong,B. et al.: "A K^+_<ATP> channel deficiency affects resting tension, not contractile force, during fatigue in skeletal muscle."Am J Physiol (Cell Physiol). 279. C1351-C1358 (2000)
• [文献書誌] Ozaki,N. et al.: "cAMP-GEFII is a direct target of cAMP in regulated exocytosis."Nature Cell Biol. 2. 805-811 (2000)
• [文献書誌] Miki,T. et al.: "Roles of the K_<ATP> channels in cell survival and differentiation of endocrine pancreas"Diabetes. 50(Suppl.1). S48-S51 (2001)