胃癌におけるCOX-2発現の意義とCOX-2阻害剤による転移抑制に関する研究

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11770691
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 伏田 幸夫 金沢大学, 医学部・附属病院, 助手 (10301194)
• キーワード: 胃癌 / COX-2 / NSAIDs

研究概要

a)臨床検体をもちいた胃癌組織におけるCOX-2の発現
切除胃癌80例をもちい、抗COX-2モノクローナル抗体にて免疫組織学的に検討したところ、72.5%の胃癌原発巣にCOX-2の発現を認めたが非癌部の粘膜上皮にはその発現を認めなかった。ただし、COX-2発現の有無と臨床病理学的因子との相関は認めなかった。
b)COX-2阻害剤による血管新生抑制効果
受精鶏卵の漿尿膜上にCOX-2阻害剤を吸着させたディスクをのせ孵卵したのち、その血管新生抑制効果を検討した。COX-2阻害剤としてNSAIDsの1つであるIndomethacinおよび特異的阻害剤JTE-522をもちいたところ、血管新生を濃度依存性に抑制したが、本来血管新生抑制剤であるTNP-470に比べ、高濃度の条件を必要とした。
c)胃癌培養細胞株におけるCOX-2の発現とCOX-2阻害剤による増殖抑制効果
ウェスタンブロット法にてCOX-2の発現を検討し、高発現株としてMKN45、低発現株としてMKN28を同定した。これら2株をもちい、IndomethacinおよびJTE-522による増殖抑制効果を検討した。in vitroとしてMTT assay法をもちいたところ、IndomethacinおよびJTE-522は濃度依存性に増殖を抑制したが、その抑制効果は高発現株であるMKN45において顕著であった。また、in vivoとしてヌードマウスの皮下に両細胞株を移植した後、COX-2阻害剤を投与したところ、Indomethacinでは高発現株であるMKN45のみ増殖を抑制したが、JTE-522では増殖抑制効果は明らかでなかった。
以上より、胃癌においてCOX-2は高率に発現しているものの、臨床病理学的にはその働きは明らかでなかった。わずかながら血管新生に関与している可能性があるが、特異的阻害剤では増殖抑制効果は少なく、Indomethacinによる効果はCOX-2を阻害する以外のメカニズムが関与しているものと考えられた。

研究成果

• [文献書誌] Yonemura,Y.,Endo,Y.,Fujita,H.,Fushida,S.: "Role of vascular endothelial growth factor C expression in the development of lymph node metastasis in gastric cancer"Clinical Cancer Research. 5. 1823-1829 (1999)
• [文献書誌] Fjimura,T.,Yonemura,Y.,Fujita,H.,Fushida,S.: "Chemohyperthermic peritoneal perfusion for peritoneal dissemination in various intraabdominal malignancies."Int Surg.. 84. 60-66 (1999)
• [文献書誌] Ohta,T.,Tajima,H.,Fushida,S.: "Activated lansoprazole inhibits cancer cell adhesion to extracellular matrix components"Int J Oncol.. 15. 33-39 (1999)
• [文献書誌] Yonemura,Y.,Kawamura,T.,Fushida,S.: "Postoperative results of left upper abdominal evisceration for advanced gastric cancer"Hepato-Gastroenterol.. 47. 571-574 (2000)
• [文献書誌] Ninomiya,I.,Endo,Y.,Fushida,S.,: "Alteration of β-catenin expression in esophageal squamous-cell carcinoma"Int J Cancer. 85. 757-761 (2000)
• [文献書誌] Elnema,A.,Ohta,T.,Fushida,S.: "PPARγligand (thiazolidinedione) induces growth arrest and differentiation markers of human pancreatic cancer cells"Int J Oncol.. 17. 1157-1164 (2000)