Klotho遺伝子及びOCIF遺伝子のダブルノックアウトマウスによる骨代謝の研究

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11770791
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 山下 照仁 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助手 (90302893)
• キーワード: klotho / OCIF / OPG / 骨大理石病 / ノックアウトマウス / 破骨細胞 / 骨吸収 / 骨形態評価 / μCT

研究概要

Klotho遺伝子変異マウスは、長管骨骨管端部及び椎体骨端部において骨梁骨の延長、骨幹部における皮質骨の皮薄化等を示し生後3ヶ月程度で死に至る。我々は、Klotho遺伝子変異マウスが、骨損傷後修復の過程における急激な骨形成に異常はないが、その後に続く骨の吸収過程において機能異常を示すことを明らかにしてきた。またKlotho遺伝子変異マウスでは、骨髄内の破骨細胞は部位特異的な形態異常を示し、OPG/OCIF遺伝子の発現が亢進している事を明らかにした。OPG/OCIFは、TNFレセプターファミリーに属する遺伝子で、破骨細胞の分化、活性化を抑制する機能を持つことが知られており、この遺伝子が欠損したマウスでは、重篤な海綿骨及び皮質骨の減少が観察されている。以上の知見から、我々は、klotho変異マウスにおける骨梁骨の増加や破骨細胞の異常はklotho遺伝子によるOPG/OCIFの発現制御の異常によると考え、これら二種類の遺伝子の二重変異マウスを作成し、骨梁骨の量的変化の測定をおこなった。その結果、klotho変異マウスにおいて観察された骨管端部における骨梁骨の増加は、OPG/OCIFの欠損により正常値近傍まで回復した。このことからklotho変異マウスにおける骨大理石病様の表現型の発現には、OPG/OCIFの発現の増加が必須であると考えられた。

研究成果

• [文献書誌] Yamashita T.,Sekiya I.,Kawaguchi N.,Nabeshma Y.and Noda M.: "Klotho-deficient mice are resistant to bone loss induced by unloading due to sciatic neurectomy."Journal of Endocrinology. 168. 347-351 (2001)
• [文献書誌] Shiraki-Iida T,Iida A,Nabeshima Y,Anazawa H,Nishikawa S,Noda M.Kuro-o M,Nabeshima Y.: "Improvement of multiple pathophysiological phenotypes of klotho (kl/kl) mice by adenovirus-mediated expression of the klotho gene."J Gene Med.. 2. 233-242 (2000)
• [文献書誌] Yoshida Y.,Tanaka S.,Umemori H.,Minawa O.,Usui M.,Ikematsu N.,Hosoda E,Imamura T.,Kuno J.,Yamashi T.,Mivazono K.,Node M.,Node T.,and Yamamoto T.: "Negative regulation of BMP/Smad signaling by Tob in osteoblasts."Cell. 103. 1085-1097 (2000)
• [文献書誌] Ishijima M.,Rittling SR.,Yamashita T.,Tsuji K.,Kurosawa H.,Nifuji A.,Denhardt DT.And Noda M.: "Enhancement of Osteoclastic Bone Resorption and Suppression of Osteoblastic Bone Formation in Response to Reduced Mechanical Stress do not Occur in the Absence of Osteopontin."The Journal of Experimental Medicine. 193. 399-404 (2001)