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腫瘍血管新生は局所の腫瘍増大および血行性転移の成立に関与し、腫瘍の悪性度を規定する重要な因子である。そこで肺転移能の異なるマウス未分化RCT肉腫細胞株を用いて、血管新生の中心的な制御機構を担う血管内皮増殖因子(VEGF)の、腫瘍血管新生における作用を検討した。その結果、転移能の低いRCT(-)細胞に比べ、より肺転移能の高いRCT(+)細胞においてVEGF産生能が高かった。またマウス肺由来血管内皮細胞のin vitro三次元培養による管腔形成においても、RCT(+)細胞は有意に血管新生を誘導した。さらにVEGFと血管内皮細胞表面接着因子であるE-セレクチンとの関連を検討したところ、腫瘍細胞の産生するVEGFが血管内皮細胞におけるE-セレクチンの発現を誘導すること、またその誘導はVEGF産生能の高いRCT(+)細胞においてより高いことが明らかとなった。さらに抗E-セレクチン抗体はVEGFの誘導する血管内皮細胞の管腔形成を有意に抑制した。以上の結果より、RCT肉腫細胞のVEGF産生能の差が、血管内皮細胞のE-セレクチン発現を介した血管新生の差となり、肺転移能を規定する一因子であることが示唆された。
一方、近年、αVβ3インテグリンの新しいリガンドとして、胎生期の血管内皮細胞に特異的に発現する胎生期血管内皮細胞蛋白(Del1)が、生理的な血管系の初期形成に重要な役割を担うことが報告された。そこでDel1の腫瘍血管新生への関与、すなわちRCT肉腫細胞産生のVEGFがDel1発現に及ぼす作用を検討した。その結果、培養RCT(+)、RCT(-)細胞およびマウス肺由来血管内皮細胞は、いずれもDel1を発現していなかった。しかし腫瘍細胞の培養上清およびリコンビナントVEGFの添加によって、血管内皮細胞におけるDel1の発現が誘導された。また培養腫瘍細胞を移植したマウスの原発巣および肺転移巣のin vivo腫瘍組織において、Del1の発現が認められた。よって腫瘍細胞の産生するVEGFが分化した血管内皮細胞においてもDel1発現を誘導し、Del1が腫瘍血管新生に関与することが明らかとなった。現在、腫瘍細胞産生のVEGFが血管内皮細胞におけるDel1発現を誘導するメカニズムについて、より詳細な検討を行っている。
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