Zicファミリーによる神経管背側の形態形成の制御機構

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11780543
• 研究機関: 理化学研究所
• 研究代表者: 有賀 純 理化学研究所, 発生神経生物研究チーム, 研究員 (10232076)
• キーワード: Zic / 神経堤 / 神経管閉鎖不全症 / 全前脳症 / ツメガエル胚 / 転写因子 / DNA結合活性 / 転写調節

研究概要

Zicファミリーは、神経管背側の形態形成を調節する因子として注目されている。これまでの解析から、マウスZic1は小脳顆粒細胞前駆細胞の増殖分化を調節する因子であること、マウスZic2は神経管形成、前脳正中部の形成の過程を制御する因子であることを見いだした。またひとZIC2は全前脳症という比較的頻度の高いヒト先天奇形の原因遺伝子であることが明らかになっている。
今年度は、背側の神経管より発生する神経堤組織発生の過程におけるZicファミリーの役割の検討をおこなった。その結果、ツメガエルZicファミリーの新規メンバー、ツメガエルZic5はツメガエルZicファミリーの中でも特に神経堤の発生に選択的に関わる因子であることが明らかになった。これまでに我々はツメガエルZicファミリーが神経外胚葉の発生ならびに、神経堤の発生に重要な役割を持つことを明らかにしてきた。しかし、神経堤組織の発生は神経外胚葉の発生と密接に関係するので、神経堤発生における役割が直接Zicファミリー蛋白質によって制御されるものかどうか不明な点があった。今回のZic5の機能解析はこの点について、新たな知見となった。また、発生過程におけるZicファミリー蛋白質の分子作用機序の解析を進め、Zicファミリー蛋白質はGまたはCの連続を含むGli標的配列も最も高い親和性を示して結合すること、その親和性はGliファミリーのZincフィンガードメインに比してやや低いこと、様々なプロモーターに対して活性化する能力を持つこと、Gliファミリー蛋白質の存在により、細胞のタイプによって、正ないし負に制御されることなどが明らかになった。また、いくつかの結合蛋白質を同定することにも成功した。

研究成果

• [文献書誌] Koyabu,Y.: "Physical and functional interaction between Zic and Gli proteins."J.Biol.Chem.. (in press).
• [文献書誌] Mizugishi,K.: "Molecular properties of Zic proteins as transcriptional regulators and their relationship to GLI proteins."J.Biol Chem.. 276,. 2180-2188 (2001)
• [文献書誌] Salero,E.: "Transcription factors Zic1 and Zic2 bind and transactivate the apolipoprotein E gene promoter."J.Biol.Chem.. 276,. 1881-1888 (2001)
• [文献書誌] Nakata,K.: "A novel member of Xenopus Zic family, Zic5, specifically mediates neural crest development."Mech.Dev.. 99,. 83-91 (2000)
• [文献書誌] Kitaguchi,T.: "Zic3 is involved in the left-right asymmetry as a left signal mediator in Xenopus embryo."Development. 127,. 4787-4795 (2000)
• [文献書誌] Aruga,J.: "A 5' segment of the mouse Zic1 gene contains a region specific enhancer for dorsal hindbrain and spinal cord."Mol.Brain Res.. 78,. 15-25 (2000)
• [文献書誌] Nagai,T.: "Zic2 regulates the kinetics of neurulation."Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 97,. 1618-1623 (2000)