1999 年度実績報告書

心筋細胞肥大の情報伝達におけるp300=GATA経路の役割

研究課題

研究課題/領域番号	11838006
研究機関	京都大学
研究代表者	長谷川浩二京都大学, 医学研究科, 助手 (50283594)
キーワード	心筋細胞 / 肥大 / 心不全 / 転写 / 遺伝子発現 / GATA / p300 / リン酸化
研究概要	心筋細胞肥大は蛋白合成の量的な増加だけでなく、心筋における遺伝子発現の著明な変化を伴う。これらの変化は心筋機能不全と密接に結び付いており、その発現変化機構の解明は心不全発病の分子細胞レベルでの解明に非常に有用である。我々は、β-ミオシン重鎖、心房性利尿ペプチドやエンドセリン-1遺伝子のプロモータ解析により、肥大における遺伝子発現調節にGATA転写因子群が中心的な役割を果たしていることを見出した。現在GATA転写因子群はGATA-1から-6までがクローニングされている。GATA因子の肥大における調節機構を検討したところ、以下の3つの機序が考えられた。 (1)GATA-5の心筋における発現は、胎生初期において認められるが胎生後期から成人においては認められない。我々はGATA-5がβ-ミオシン重鎖プロモータの活性化作用が最も強いこと、新生児培養心筋細胞において肥大に伴ってGATA-5の発現が著明に亢進することを見出した。(2)成人心筋に豊富なGATA-4は肥大に伴ってその発現自身は変化しない。しかし、肥大の過程でGATA-4のセリン残基が燐酸化されることによりそのDNA結合能力が著明に増加すること、その上流にMEK-1/ERK経路が存在することを見出した。(3)転写コアクチベーターであるp300がGATA因子と直接結合する能力を持ち、相協力してこれらの遺伝子の心筋における転写活性亢進に関与していることを見出した。又GATA因子との結合にはp300蛋白のシスチン、ヒスチジンに富む領域(アミノ酸1514-1922)が重要であること、このp300アミノ酸1514-1922は転写活性領域を含んでおらず内因性のp300を抑制するdominant negative変異体として作用することを示した。

研究成果
(6件)

すべてその他

すべて文献書誌 (6件)

[文献書誌] Kaburagi S. et al.: "The role of endothelin-converting enzyme-1 in the development of α_1-adrenergic-stimulated hypertrophy in cultured neonatal rat cardiac myocytes"Circulation. 99. 292-298 (1999)
[文献書誌] Inada T. et al.: "Upregulated expression of cardiac endothelin-1 participates in myocardial cell growth in Bio 14.6 Syrian cardiomyopathic hamster"J Am Coll Cardiol. 33. 565-571 (1999)
[文献書誌] Morimoto T. et al.: "GATA-5 is involved in leukemia inhibitory factor-responsive transcription of the β-myosin heavy chain gene in cardiac myocytes"J Biol Chem. 274. 12811-12818 (1999)
[文献書誌] Iwai-Kanami E. et al.: "α- and β-Adrenergic pathways differentially regulate cell type-specific apoptosis in rat cardiac myocytes"Circulation. 100. 305-311 (1999)
[文献書誌] Kakita T. et al.: "p300 protein as a coactivator of GATA-5 in the transcription of cardiac-restricted atrial natriuretic factor gene"J Biol Chem. 274. 34096-34102 (1999)
[文献書誌] Morimoto T. et al.: "Phosphorylation of GATA-4 is involved in α-adrenergic agonist-responsive transcription of the endothelin-1 gene in cardiac myocytes"J Biol Chem. (in press).

1999 年度 実績報告書

心筋細胞肥大の情報伝達におけるp300=GATA経路の役割

研究代表者

長谷川 浩二 京都大学, 医学研究科, 助手 (50283594)

研究成果

[文献書誌] Kaburagi S. et al.: "The role of endothelin-converting enzyme-1 in the development of α_1-adrenergic-stimulated hypertrophy in cultured neonatal rat cardiac myocytes"Circulation. 99. 292-298 (1999)

[文献書誌] Inada T. et al.: "Upregulated expression of cardiac endothelin-1 participates in myocardial cell growth in Bio 14.6 Syrian cardiomyopathic hamster"J Am Coll Cardiol. 33. 565-571 (1999)

[文献書誌] Morimoto T. et al.: "GATA-5 is involved in leukemia inhibitory factor-responsive transcription of the β-myosin heavy chain gene in cardiac myocytes"J Biol Chem. 274. 12811-12818 (1999)

[文献書誌] Iwai-Kanami E. et al.: "α- and β-Adrenergic pathways differentially regulate cell type-specific apoptosis in rat cardiac myocytes"Circulation. 100. 305-311 (1999)

[文献書誌] Kakita T. et al.: "p300 protein as a coactivator of GATA-5 in the transcription of cardiac-restricted atrial natriuretic factor gene"J Biol Chem. 274. 34096-34102 (1999)

[文献書誌] Morimoto T. et al.: "Phosphorylation of GATA-4 is involved in α-adrenergic agonist-responsive transcription of the endothelin-1 gene in cardiac myocytes"J Biol Chem. (in press).

1999 年度実績報告書

長谷川浩二京都大学, 医学研究科, 助手 (50283594)